再生障碍性贫血（AA）是一种骨髓造血衰竭（BMF）综合征。其年发病率在我国为0.74/10万人口，可发生于各年龄组，老年人发病率较高，男、女发病率无明显差异。AA分为先天性及获得性。先天性AA罕见，绝大多数AA属获得性。通常根据外周血血细胞减少的程度将再生障碍性贫血分为非重型(NSAA)、重型(SAA)和极重型(vSAA)再障。由于造血干细胞移植、免疫抑制剂以及支持治疗的进展，近40年来重型再障的生存率得到显著改善。本文作者描述了1例接受免疫治疗并发极重型再障的转移性肾细胞癌(RCC)患者。作者将通过对报告病例的文献复习，讨论诊断和治疗的挑战。
病史资料
现病史：
患者，男，45岁，主诉“左腰部疼痛”于2019年5月就诊。
既往史：
重度吸烟者，其余无特殊疾病史。
实验室检查：
胸部及腹部CT平扫：左肾占位，可疑强化。同时右肺上叶及左肺下叶两个肺结节（图1A)。随后行18F-FDG PET-CT检查，再次显示左肾巨大占位，FDG高摄取腹膜后病变符合淋巴结转移，肺结节内FDG摄取增高，以及L3椎体及右前第5肋骨FDG高摄取溶骨性病变，符合转移瘤（图2)。
图1 A,B在基线（A，2019年5月）和治疗后随访（B，2019年9月）时获得腹部和胸部的轴向对比增强CT图像。大的不均匀强化左肾外生性肿块，代表已知的原发性肾细胞癌（黄色箭头），随访检查时尺寸减小(B)，右肺上叶和左肺下叶的肺转移灶消退（蓝色箭头）。影像学结果与对治疗的良好反应一致。
图2 全身MIP和18F-FDG PET/CT的轴向融合图像用于初始分期。可见FDG左肾肿块，代表已知的肾细胞癌。观察到强烈摄取，既往显示的右肺上叶和左肺下叶肺结节，以及右前第5肋骨和L3椎体的其他FDG高摄取溶骨性病变，与远处转移一致。
病理检查：
肾肿块及1个肺结节取活检病理结果符合转移性肾透明细胞癌。根据IMDC标准，患者被归类为中危转移性RCC。
治疗经过
患者接受一线双重免疫治疗，每个周期给与ipilimumab 1 mg/kg和nivolumab（纳武利尤单抗）3 mg/kg，每3周为一周期。患者于2019年6月13日接受第1周期治疗，于2019年7月4日接受第2周期治疗。
第2个周期后，患者开始发生数起免疫相关不良事件(irAE)；先是1起3级免疫介导的肝炎，随后发生1起4级免疫相关甲状腺炎。故暂停治疗，开始口服皮质类固醇治疗1 mg/kg/天，肝功能检查迅速改善，随后取消肝活检。同样，予以甲巯咪唑逐渐缓解甲状腺炎。
梦魇又起
主诉：
2019年8月，患者在服用逐渐减量的类固醇期间，因“新发牙龈出血以及上肢和下肢弥漫性紫癜/瘀点”前往门诊就诊。
体格检查：
患者神志清醒，有定向力，但面色苍白。生命体征稳定。查体显示患者主要是在腹部和上肢有明显的瘀点和紫癜。
实验室检查：
血液检查显示重度血小板减少（血小板计数15,000 mm3），白细胞(WBC)正常，包括分离和血红蛋白(Hgb)。建议患者将其类固醇增加至1 mg/kg/天，并转诊至血液专科医院进行治疗。
重复血液检查显示WBC 1.68 × 1000、中性粒细胞45%、淋巴细胞53%、Hgb 10.9 g/dL、血小板7000 mm3。患者开始接受较高剂量类固醇（2 mg/kg/天），每日静脉注射免疫球蛋白(400 mg/kg)，持续5天，进行骨髓活检，确诊为再生障碍性贫血骨髓象（图3)。活检显示骨髓细胞明显减少(<10%)伴重度三系发育不全。没有原始细胞过多或骨髓发育不良的形态学证据。排除转移性肿瘤病灶（通过免疫染色确认）。也无髓系/淋巴系前体升高或B细胞肿瘤的免疫表型证据。淋巴细胞组分由80%T细胞组成，CD4+ : CD8+ 比值倒置(1:2)。此外，流式细胞术显示无原始细胞，符合AA的诊断。
图3 骨髓活检显示骨髓细胞减少伴全三系发育不全
再次治疗经过
在延长住院期间，患者接受多次照射血制品输注和广谱抗生素和抗真菌治疗。除此之外，患者还接受G-CSF（每日1次注射），强化三联IST：马ATG(20 mg/kg)每日静脉（IV）给药5天，联合艾曲波帕（150 mg片/天）和环孢素（6 mg/kg/天）分两次给药，每周监测血药浓度谷水平。不幸的是，该患者的骨髓对免疫抑制治疗没有反应。与干细胞移植团队讨论了该病例，由于当时RCC再次不受控制地复发，该患者不是移植的合适候选者。不幸的是，患者随后在2019年10月接受持续支持和姑息治疗后死亡。
讨论
据本文作者所知，这是第一例接受标准治疗IST（马ATG和CsA）的ipilimumab和nivolumab诱导的再生障碍性贫血病例。癌症免疫治疗背景下诱导的再生障碍性贫血是一种极为罕见的事件，之前仅有文献报道过3次，1例继发于单药nivolumab，2例为致死性，仅1例轻度AA患者经类固醇治疗后能够恢复。
本文中的患者最初表现为甲状腺炎和肝炎。几周后，出现重度血小板减少。考虑到这些事件，给予患者的临床诊断和治疗是在ipilimumab和nivolumab背景下的ITP（免疫性血小板减少症）。在对ICI用于治疗黑色素瘤、肺癌、肾癌和膀胱癌的19项大型临床试验的综述中，如抗PD-L1、抗PD-1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体，血液学irAE的发生频率估计为3.6%（所有等级）和0.7%（3级或4级）。ITP被报告为最常见的血液学irAE类型之一。
但之后由于患者出现进行性全血细胞减少，因此进行了骨髓活检，确诊AA。由于患者为vSAA，因此开始使用强化三联IST：马ATG、CsA和艾曲波帕。理论上，该方案治疗后的生存率与HSCT治疗后的生存率相当。
不幸的是，IST后数周，该患者未表现出任何血液学缓解体征，中性粒细胞（ANC）、血小板计数或网织红细胞计数无改善。此外，他的RCC开始恶化，因此，评估他不是干细胞移植的候选者。
总结
癌症的双重免疫治疗是治疗各种肿瘤的一次成功飞跃，考虑到尽管罕见但仍有可能发生的严重不良事件，它仍然是一把双刃剑。继发于免疫治疗的再生障碍性贫血仍然罕见。然而，作为医生，应该对这种梦魇的发生保持警惕。
Younan et al. Aplastic anemia secondary to dual cancer immunotherapies a physician nightmare: case report and literature review. Allergy Asthma Clin Immunol (2021) 17:112
https://doi.org/10.1186/s13223-021-00616-4
排版编辑：Jenny
苏公网安备 32059002004080号
