2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，日本J-ALEX研究[1]公布68个月（5.6年）随访数据，结果显示，克唑替尼与阿来替尼五年生存率分别为64.11%和60.85%，阿来替尼并没有具有医学意义的改善。如何保证合理的间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）排兵布阵，依然是值得深思的话题。【肿瘤资讯】特邀南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授深度解读J-ALEX研究结果与临床意义，分享ALK-TKI的排兵布阵策略。
J-ALEX研究数据更接近真实世界，一代+二代TKI续贯治疗优于二代TKI
吕镗烽教授：在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，日本J-ALEX研究[1]公布了68个月（5.6年）的随访数据。对于Ⅲ期临床研究，我们不仅需要关注其主要研究终点、次要研究终点，还要关注后续的随访数据，因为这些结果更接近于真实世界数据。J-ALEX研究[1]今年公布的结果显示，克唑替尼与阿来替尼的5年生存率分别为64.11%和60.85%。该数据公布后引起了巨大轰动，亦让大家对过去的ALEX研究结果进行了回顾和反思。
首先，J-ALEX研究[1]纳入了年龄≥20岁、未经任何ALK-TKI治疗、ⅢB期/Ⅳ期/复发ALK阳性NSCLC患者，并允许入组患者接受一次既往化疗方案，而ALEX研究[2]不纳入既往接受过化疗的患者，因而J-ALEX研究的入组条件更贴近真实世界。其次，J-ALEX研究[1]主要针对小体重或是小体表面积的亚洲人群，阿来替尼给药剂量调整为300mg bid，而克唑替尼依旧是经典常规的250mg bid给药剂量，这样的调整更加人性化、个体化。最值得一提的是，J-ALEX研究[1]设计允许两组之间交叉，意味着当最初分配至克唑替尼组的患者疾病进展后，可交叉使用阿来替尼。而ALEX研究则不允许交叉用药，所以从数据绝对值来看，ALEX研究[2]显示阿来替尼的5年生存率高于克唑替尼。但显然，J-ALEX研究更符合真实世界的用药习惯，即患者在一代ALK-TKI耐药后会尝试使用二代ALK-TKI。当然，ALEX研究设计与当时国内的治疗环境有关，彼时二代ALK-TKI尚未进入医保，价格昂贵，药物可及性不高，因此很多患者在一代ALK-TKI耐药后并没有机会接受二代ALK-TKI治疗。
另外，从J-ALEX研究[1]的入组基线特征来看，克唑替尼组脑转移患者的比例更高（27.9%vs13.6%），这与ALEX研究也有一定的不同。 J-ALEX研究[1]最新的随访数据显示，阿来替尼组的中位随访时间是68.8个月，克唑替尼组的中位随访时间是68.0个月，死亡事件发生数为40.8%（阿来替尼组）和39.4%（克唑替尼组），两组患者中位总生存期（OS）尚未达到，仅有5年生存率，分别为60.85%（阿来替尼组）vs 64.11%（克唑替尼组）（HR=1.03，95%CI 0.67~1.58）。在该研究结果出现之前，大家普遍认为二代ALK-TKI应当是一线治疗的标准选择，所以J-ALEX研究结果值得我们反思。目前看来，一代+二代ALK-TKI的序贯治疗效果不逊于二代ALK-TKI用于一线治疗，基于OS数据，个人认为在部分情况中，“1+2”模式并不逊于二代ALK-TKI单药治疗。
从耐药机制出发，“1+2” ALK-TKI序贯模式更适用于ALK阳性NSCLC的全程管理
吕镗烽教授：ALK是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，ALK突变有“钻石突变”之称，ALK突变阳性晚期NSCLC生存期较长，甚至可长达七年左右，因而此类患者的全程管理尤为重要。前文中提到J-ALEX研究[1]结果显示，ALK-TKI的 “1+2”的模式显示出良好的OS获益，这也在临床上提供了一个备选的一线ALK-TKI耐药治疗方案。实际上，J-ALEX研究在序贯治疗的设计上非常巧妙，和既往需达到疾病进展、明确耐药后再序贯二代ALK-TKI治疗不同，J-ALEX研究中对于一代ALK-TKI毒副反应较大的患者，可以直接更换为二代ALK-TKI治疗，这更体现了临床实际管理的人性化。如此一来，一、二代ALK-TKI的序贯治疗切实提高了疾病控制率与客观缓解率，并且提高了5年生存率。所以，全程管理除了关注疗效之外，我们还需要关注患者对药物不良反应的耐受情况，以及应该尊重患者的实际用药意愿。与此同时，J-ALEX研究也提示我们，患者在克唑替尼耐药后接受序贯的机会更大，ALK-TKI的合理序贯是OS获益的关键。因此，一、二、三代ALK-TKI的排兵布阵策略并不是一成不变的，而应当根据患者情况进行个体化选择。
从一项真实世界研究[3]来看，一线选择二代或三代ALK-TKI与一代ALK-TKI相比，两者的OS结果并无统计学差异。这提示我们，二、三代ALK-TKI一线治疗耐药后的处理手段较少，一代ALK-TKI用于一线治疗并不逊于前者，而有效的后续治疗有助于延长整体治疗的OS。那么应该如何对药物进行排兵布阵？实际上，我们可以从耐药机制的角度出发进行考量。
克唑替尼的主要耐药模式为药理学耐药，其次是ALK突变和扩增。药理学耐药的主要原因是由于克唑替尼血脑屏障穿透不充分，在脑脊液中浓度仅为血药浓度的0.26%，所以40%~50%的患者最终都会出现脑转移，也就是CNS耐药。但是，从克唑替尼的药理学耐药机制来看，这个问题实际上可以通过序贯二代ALK-TKI来解决。二、三代ALK-TKI活性更强，穿透血脑屏障的能力更充分，能有效解决一代ALK-TKI的药理学耐药问题。另外，克唑替尼脑转移大多为脑实质的孤立性转移，因此立体定向放疗（SBRT）效果更好，可以解决其后顾之忧。
此外，一代ALK-TKI克唑替尼常见的耐药突变位点包括G1269A、L1196M等，这些进展后常见的ALK二次突变，对二代ALK-TKI依然保持敏感。一线使用克唑替尼治疗NSCLC病情进展后，更多比例的患者可以序贯后代的ALK-TKI。然而，二代ALK-TKI和一代ALK-TKI的耐药机制不同，50%~70%的患者对二代ALK-TKI耐药是因为出现ALK激酶结构域的突变，其中G1202R是接受二代ALK-TKI治疗患者中最常见的耐药突变。但是多个真实世界研究显示，二代ALK-TKIs和化疗对于G1202R突变NSCLC患者的疗效并不乐观，因此针对二代ALK-TKI耐药后出现的继发性耐药机制，比较难通过后续的序贯方案来达到较好的疗效，后线治疗的疗效欠佳对患者的生存时间可能会造成影响。此外一线使用二代ALK-TKI耐药后发生旁路激活的比例相较一代大幅提高，易出现MET扩增的风险。“脱靶“耐药也是临床克服的一大棘手问题。
多个国家大样本研究[3-5]结果表明，克唑替尼治疗耐药后序贯后代治疗ALK-TKI显著延长OS达7年以上，整体的生存获益显著。ALK-TKI延长生存的关键主要在于合理地排兵布阵，发挥每一个药物最大化获益。结合一代和二代ALK-TKI的耐药机制，一代序贯二代ALK-TKI可以避免快速进展和耐药后无从下手的困境，或是更为理想的方案。
立足真实世界研究，克唑替尼一线治疗的生存获益更长，助力ALK阳性NSCLC慢病化
吕镗烽教授：在严格的入组限制之下，大部分真实世界中的患者是不能入组相关临床研究的，所以真实世界研究更具有生命力，其结果更能彰显真实世界疗效。目前多项真实世界研究[3-5]的结果显示，一线接受克唑替尼序贯后代ALK-TKI的治疗模式能够让ALK阳性NSCLC患者的生存时间超过7年。当然，我们在临床中并非一定要采取上述模式，但是这些研究结果提示我们，通过多代ALK-TKI的接力，ALK阳性NSCLC患者可以取得更好的生存效果。
就ALK阳性晚期NSCLC治疗而言，克唑替尼是全球范围内获批上市的首个ALK-TKI，上市前的临床试验表明，克唑替尼的应用能够整体改善ALK阳性NSCLC患者的预后，延长生存时间，同时带来生活质量的改善。作为第一个“标杆式”的药物，在克唑替尼诞生之后，后代ALK-TKI陆续研发，但克唑替尼在一线治疗中的地位始终没变，这与其在真实世界中的生存获益是分不开的。Ⅲ期PROFILE 1014研究[6]结果显示，相比传统化疗，克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC能够显著延长无进展生存期（PFS），达到10.9个月，而在上市后的真实世界研究[7]中观察到，克唑替尼一线治疗能够为患者带来更长的PFS获益，达到14～19个月，患者疾病的控制时间更长。此外，克唑替尼一线治疗后更多的是出现局部进展或缓慢进展，此时患者仍然可以继续接受克唑替尼治疗，并且得到了国内外权威指南的推荐。
在随机对照研究（RCT）中，若患者出现脑转移或其他部位转移，可能会直接出组，因此其PFS相对较短，而在真实世界中，SBRT对克唑替尼治疗的脑转移患者疗效显著，所以在真实世界中，克唑替尼一线治疗带来的PFS要比临床试验中的数据更长。举例而言，一项来自法国的真实世界研究[4]显示，患者一线接受克唑替尼序贯第二代ALK TKI，中位OS达到89.6个月，已经超过7年。来自日本的真实世界研究也重复了上述结论，一线克唑替尼序贯二线阿来替尼，患者的中位OS能够达到88.44个月[3]，此外，来自美国UCCC的回顾性研究[5]显示，一线克唑替尼序贯第二代ALK TKI的中位OS长达86个月。未来随着第三代ALK TKI 在中国上市，以及第四代药物的研发，相信能为中国患者带来更长的生存获益，ALK阳性晚期NSCLC也将逐步“慢病化”。若后续二代、三代ALK-TKI耐药问题也被解决，患者可以获得长达十年以上的生存，则ALK阳性NSCLC能够真正成为一个慢性病。
[1] Yoshioka H,Hida T, Nokihara H, et al. Final OS analysis from the phase III j-alex study ofalectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in Japanese ALK-inhibitor naiveALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC)[J]. Journal of ClinicalOncology, 2021, 39(15_suppl): 9022.
[2] Mok T, CamidgeD R, Gadgeel S M, et al. Updated overall survival and final progression-freesurvival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positivenon-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of Oncology, 2020,31(8): 1056-1064.
[3] Ito K, Yamanaka T, Hayashi H, et al. Sequential therapy of crizotinib followed by alectinib for non-small cell lung cancer harbouring anaplastic lymphoma kinase rearrangement (WJOG9516L): A multicenter retrospective cohort study. Eur J Cancer. 2021 Mar;145:183-193.
[4] Duruisseaux M，Besse B，Cadranel J，et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK):a French nationwide cohort retrospective study[J].Oncotarget,2017,8(13):21903-21917.
[5] Pacheco JM, Gao D, Smith D, et al. Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage Ⅳ ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2019,14(4):691-700.
[6] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. PROFILE 1014 Investigators. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77.
[7] Xing P, Wang Q, Ma D, et al. Outcomes of ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients Treated with Crizotinib:A Multicenter Cohort Retrospective Study[EB/OL].WCLC 2018,abstract P2.13-04.
南京大学医学院附属金陵医院呼吸科副主任
南京大学博士生导师
美国德州理工大学访问学者
TLCR杂志副主编
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会呼吸分会慢阻肺联盟委员
CSCO临床数据专业委员会委员
中国肺癌防治联盟预防委员会委员
中国肺癌防治联盟青年委员会委员
江苏省医学会呼吸分会委员兼学术秘书
江苏省医师协会呼吸分会委员
江苏研究型医院学会肺结节与肺癌MDT专委会常委
江苏省康复医学会呼吸康复委员会委员
江苏省医学会呼吸分会肺癌学组秘书
江苏省医学会呼吸分会青年委员
肿瘤学年鉴（中文版）秘书
副主任医师、医学硕士
苏北人民医院肿瘤科科主任助理
全国疑难肿瘤专业委员会委员，
江苏省肿瘤复发与转移专业委员会青年委员
江苏省老年医学分会委员
扬州市第四期“英才培育计划”培养对象
苏北医院化疗专委会秘书
目前在研国家自然科学基金项目一项
副主任医师，兼职副教授，硕士生导师
苏北人民医院呼吸与危重症医学科副主任兼呼吸功能室主任
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员
江苏省医学会第八届呼吸分会肺血管病学组成员
扬州市中西医结合协会呼吸分会副主任委员
以色列席巴医院和美国纽黑文医院访问医生
主持扬州市社发课题一项，获市新技术引进一等奖一项
获得呼吸慢病管理全国总决赛季军、扬州大学医学院外语教学一等奖等荣誉
擅长肺癌和胸膜腔疾病的诊治及呼吸介入诊疗技术
九三学社，副教授，主任医师
南京大学医学院、南京医科大学、扬州大学、大连医科大学硕士研究生导师
扬州九三青工委主任
南京大学医学院附属苏北医院诊断教研室主任
苏北医院呼吸与危重症医学科副主任
中国医师协会呼吸病学分会全国青年委员
江苏省医学会呼吸病学分会青年委员
扬州医学会呼吸内镜分会副主任委员
德国黑默尔肺科医院访问学者
江苏省333工程第三层次人才（第四期、第五期），江苏六大人才高峰人才，江苏六个一工程人才
江苏优秀九三社员，江苏省抗疫先进个人，典赞•科技江苏年度科普人物，江苏省人社厅“抗疫记功奖励”，扬州市有突出贡献中青年专家，扬州市十大最美科技工作者，扬州市十大医德之星，江苏省青年医学人才，江苏省卫生厅“拔尖人才” ，十三五扬州医学重点人才，扬州市医学重点后备人才，扬州市“绿杨金凤”人才，扬州市科普讲师团成员
主要从事吸烟相关肺部疾病诊治及科研科普工作
审批编号：PP-XLK-CHN-0846
截止日期：2024-1-3
排版编辑：Halo
苏公网安备32059002004080号
