肿瘤精准治疗时代，大量新型抗肿瘤药物的成功应用为患者带来希望，也为临床用药安全提出新的考验。对药物不良反应的处理关乎肿瘤治疗的成败，也关系到国家对癌症等重大疾病的防治攻关和经济负担。
为了更好地理解免疫相关不良事件以更精准、个体化地实施临床管理，紧跟精准治疗的发展步伐，北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会2021年会于2022年1月4日、1月6日、1月11日、1月27日分别设置靶向治疗专场，免疫治疗专场，免疫治疗不良反应管理专场，抗血管生成治疗专场，全面探讨靶免肿瘤时代下的全程管理。本期【肿瘤资讯】诚邀您共同回顾1月4日的靶向治疗专场的精彩学术瞬间。
致辞环节
2022年1月4日下午，北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会2021年会靶向治疗专场线上举办，会议在大会主席解放军总医院第三医学中心刘哲峰教授、北京首都医科大学附属北京胸科医院刘喆教授的简短致辞中拉开序幕。
其后，解放军总医院张少华教授、昆明医科大学第二附属医院林劼教授、北京大学肿瘤医院斯璐教授、中国医科大学第一附属医院曲秀娟教授、北京大学肿瘤医院盛锡楠教授、王玉艳教授领衔带来乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌、泌尿系统肿瘤等相关领域靶向治疗进展梳理。讨论嘉宾亦纷纷发表真知灼见。
主题讲座
主持人：大连医科大学附属第二医院 陈骏教授
讲者：张少华教授：2021乳腺癌靶向治疗进展
2020年HER2阳性乳腺癌的治疗策略从单靶治疗（曲妥珠单抗）走向了双靶治疗（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗），2021年相关研究成果颇丰。
2021年第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）一项来自中国复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授团队的PHEDRA研究结果公布，证实吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛作为HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗具有良好的疗效及安全性，支持这一方案作为该患者人群新辅助的一种新选择。
一线HER2联合内分泌还是化疗作为标准治疗？2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授牵头的曲妥珠单抗联合内分泌治疗对比化疗一线治疗三阳性乳腺癌的sysucc-002研究最终结果显示，曲妥珠单抗+内分泌治疗不劣于曲妥珠单抗+化疗，但是毒性显著降低。曲妥珠单抗+内分泌治疗给药更为方便，治疗耐受性更优。
2021年SABCS公布了PHOEBE 3期研究结果，延长随访统计分析结果进一步明确了吡咯替尼+卡培他滨相较于拉帕替尼+卡培他滨对于HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存获益，PHOEBE试验生存数据的最新分析再次奠定了吡咯替尼+卡培他滨在此类患者治疗中的重要地位。
值得强调的是，ADC药物成为近年来的热点，DS-8201和T-DM1为其典型代表。DESTINY-Breast03是首个比较T-DXd与标准二线治疗的随机3期试验，研究达到了主要终点，T-DXd显示出优于T-DM1的PFS，T-DXd的安全性特征可控。国内RC4 8-ADC势头较好，研究显示无论是HER2阳性还是HER2低表达的ABC均可从其中获益。
总体而言，DESTINY-Breast03研究之前，国外转移性乳腺癌一线以曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合紫杉类为主，二线以T-DM1、三线以T-DXd为主，而DESTINY-Breast03研究则改变了其治疗格局，一线以曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合紫杉类为主，而二线则被T-DXd取代，三线选择仍需拭目以待。未来转移性乳腺癌治疗格局如何，未来策略如何？值得期待。
讲者：林劼教授：肺癌少见驱动基因靶向治疗新进展
罕见肿瘤驱动基因是指由这一突变导致肿瘤的患者数量在同种肿瘤类型中的占比极低，约1%~5%，甚至不足1%。随着分子检测技术的不断进展，更多肺癌罕见驱动基因“浮出水面”，使肺癌分型由单纯的病理组织学分类，进一步细化为基于驱动基因的分子亚型。尤其在过去5年中，中美肺癌获批的罕见靶点治疗不断取得新进展，且研究呈现出单臂、Ⅰ/Ⅱ期、跨瘤种和/或合并分析多见，且ORR作为首要疗效终点，TKI初治患者缓解病例高，持续时间长。林劼教授从以下几个方面分享了肺癌罕见驱动基因靶向治疗进展：
EGFR 20插入突变治疗进展。除了19缺失和L858R两种EGFR经典突变， EGFR还存在着少见突变，这其中以20外显子插入突变（EXon20ins）占比最高，约17%。HER2与EGFR同属ERBB家族，HER2和EGFR的20外显子突变合称为广义的20外显子突变。CHRYSALIS研究中，Amivantamab后线治疗含铂化疗后进展的EGFR EXon20ins患者获得了长达22.8个月的OS。小分子EGFR/HER2抑制剂Mobocertinib 亦在研究中取得了不俗的疗效。且今年ESMO年会上，FAVOUR1研究中国产药物伏美替尼报道了其令人惊艳的治疗疗效，用于初治EGFR 20ins患者，IRC ORR可达60%。
HER2突变治疗进展。HER2基因异常主要表现为扩增和突变，而HER2扩增NSCLC在既往研究中对pan-HER抑制剂及HER-2单克隆抗体反应欠佳。近年来多种靶向药物对HER2突变效果不错。DESTINY-LUNG01中，DS-8201治疗HER2突变NSCLC ORR达61.9%，耐受性可；波奇替尼、吡咯替尼+阿帕替尼、来那替尼、新型ADC药物等亦有探索。
MET通路异常治疗。MET是肿瘤发生的驱动因素之一，与EGFR TKI耐药发生相关，标志着预后不良。克唑替尼、卡马替尼、奥希替尼+赛沃替尼、赛沃替尼等对这部分患者抗肿瘤活性良好。
KRAS突变治疗。KRAS G12C位点的可成药性，打破了KRAS难以成药的困局。在CodeBreak 100研究中，Sotorasib 治疗KRAS G12C突变的经治NSCLC患者疗效显著，并基于此相继被FDA获批上市，被NMPA CDE授予突破性治疗药物资格；相应地，Adagrasib也取得了较好的疗效。此外，免疫联合MET抑制剂治疗KARS突变的研究也在进行中，但目前的结果尚不能令人满意。
RET突变治疗。既往研究显示，NSCLC中RET突变发生率约为1%~2%。中国NSCLC人群中RET重排发生率约为1.4%,其中73.2%存在共突变，共TP53为42.5%，共EGFR突变为14.9%。研究显示Selpercatinib治疗东亚RET融合阳性NSCLC疗效与耐受性良好；奥希替尼联合Selpercatinib治疗EGFR突变合并获得性RET融合NSCLC疗效与耐受性良好；ARROW研究中，普拉替尼治疗这类患者取得了可观的疗效。
BRAF突变治疗。BRAF抑制剂曲美替尼、达拉非尼在BRAF突变中取得了可观疗效，且“D+T” 双靶治疗在真实世界中获得了更长的OS获益。
NTRK突变治疗。NTRK信号通路改变包括基因融合、蛋白过表达或单核苷酸变异。系列研究显示，Entrectinib对伴随CNS转移NTRK或ROS1融合NSCLC患者显示出有效的颅内控制率；LOXO-195总体客观缓解率达34%。
ROS1突变治疗。首先是上述的Entrectinib，此外劳拉替尼在晚期ROS1+NSCLC患者中显示出良好的安全性和疗效。
讲者：斯璐教授：2021年黑色素瘤年度进展
新药获批陆续改变了黑色素瘤的治疗模式和结局。2021年黑色素瘤相关进展较多，皮肤黑色素瘤关注热点包括：RELATIVIT-047研究显示RELA联合纳武利尤单抗较纳武利尤单抗单药PFS更优；KEYNOTE-716研究评估了帕博利珠单抗术后辅助治疗完全手术切除后高危Ⅱ期黑色素瘤的疗效性和安全性，中期分析时达到统计学主要终点并基于此被FDA批准上市；MASTERKEY-265研究关于溶瘤病毒联合帕博利珠单抗治疗不可切除的IIIB-IVM1c期黑色素瘤未达到研究终点，以失败告终。
肢端和黏膜黑色素瘤的流行病学特征和分子生物学特征与皮肤黑色素瘤存在较大差异，免疫治疗原发耐药比例较高。对于晚期黏膜型黑色素瘤，化疗联合抗血管生成仍是1级推荐，PD-1单抗联合抗血管生成治疗已初见端倪。对于晚期肢端型黑色素瘤，仍参照皮肤性的晚期治疗原则，多项以PD-1单抗为基础的联合治疗正在探索中。而在辅助治疗上，肢端型黑色素瘤治疗上，仍以大剂量干扰素为1级推荐，黏膜型则以化疗为主。
主持人：河北大学附属医院 商琰红教授
讲者：曲秀娟教授：2021胃癌靶向治疗进展及ADC类药物在胃癌中的应用
精准治疗背景下，胃癌的诊治分为HER2阴性和HER2阳性胃癌两种情况。对于HER2阴性胃癌，免疫联合化疗在胃癌一线治疗中临床研究成为标准；CheckMate 649研究为晚期胃癌一线治疗带来了革命性的突破，OREINT-16研究则进一步验证了免疫联合化疗在中国人群中的获益，但所有人群和PD-L1 CPS评分≥5的推荐级别有所不同。研究显示，FGFR2b靶向治疗显著延长了患者生存。此外，CAR-T疗法成为新宠儿，但靶点的确定及不良反应的处理仍是我们需要关注的地方。而对于HER2阴性胃癌，双药化疗联合曲妥珠单抗的一线治疗中加入免疫治疗可进一步增加疗效；其后线治疗探索中，新型药物亦层出不穷。目前ADC药物已获批在胃癌后线中使用，为HER2阳性胃癌患者带来新的希望。
讲者：盛锡楠教授：2021泌尿系统肿瘤靶向治疗进展
泌尿系统肿瘤主要包括肾癌、尿路上皮癌、 前列腺癌，总体而言，泌尿系统肿瘤靶向治疗进展值得关注。其中，对于肾癌而言，靶向联合免疫治疗成为晚期肾癌一线治疗的主流，低危人群仍能从单独靶向治疗中获益；靶向治疗依旧晚期肾癌二线治疗的重要选择，靶向联合免疫、靶向联合mTOR以及靶向与HIF抑制剂均有探索；此外，卡博替尼确立了晚期非透明细胞癌靶向治疗地位。对于晚期尿路上皮癌，FGFR抑制剂是目前唯一获得突破的小分子靶向药物，免疫联合是其突破方向；抗血管靶向治疗联合免疫治疗可成为二线治疗的选择，但缺乏大型临床研究进一步证实；ADC药物为代表靶向化疗成为未来的重要方向。对于晚期前列腺癌，基于PSMA的前列腺癌靶向核素治疗获得突破；基于PARP抑制剂为主的靶向联合治疗取得了一定突破；抗血管联合免疫治疗为这类人群的治疗提供了新方向，有待进一步突破和人群筛选。
讲者：王玉艳教授：2021肺癌常见靶点治疗盘点（EGFR突变、ALK融合）
肺癌是靶向治疗的典范。肺癌常见治疗靶点包括EGFR突变和ALK融合突变。结合现有研究证据，对于早中期NSCLC，EGFR-TKI新辅助治疗显示出初步疗效，但辅助化疗疗效不佳，因而EGFR-TKI辅助治疗是其新的治疗选择。对于晚期NSCLC，经典EGFR突变中达可替尼的疗效在真实世界中得以验证，尤其在脑转移患者的疗效中；此外无论是否伴有脑转移,“A+T”均可带来PFS获益，但仍未显示OS获益；非经典EGFR突变中亦有多个药物显示出疗效；一二代TKI耐药后序贯三代疗效显著，但三代奥希替尼耐药后选择有限。越来越多的研究显示“A+T”耐药后T790M率降低。从晚期到早期，单药到联合，经典到非经典突变，循证证据不断涌现，EGFR突变NSCLC治疗格局正在形成。而ALK融合阳性NSCLC，布加替尼、劳拉替尼崭露头角。
精彩讨论
肿瘤靶向治疗进展如火如荼，成果斐然。在几位教授的精彩分享后，在大会主席刘喆教授的主持下，鄂尔多斯市中心医院李全福教授、包头市肿瘤医院王丽萍教授、赤峰市医院张明晖教授、解放军总医院刘巧维教授作为讨论嘉宾，结合临床实践及研究进展，就肿瘤靶向治疗应用及前景展开讨论，以期给患者带来更多选择。
会议总结
新年新气象。会议在大会主席解放军总医院第三医学中心刘哲峰教授、北京首都医科大学附属北京胸科医院刘喆教授的总结陈词中落下帷幕。相信在未来，肿瘤靶向治疗将继续乘精准医学发展的东风，更快速地发展，为患者带来更多选择与生存获益。
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