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【泰骨联盟-大咖秀】牛去虎来，风华正茂，王晓稼教授畅谈唑来膦酸临床地位：全程管理，持续获益！

2021年12月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多个国际多中心临床试验已经证实，规范使用内分泌治疗能明显延长患者无瘤生存，降低对侧乳腺癌的发生率^[1]。但长期使用内分泌治疗有可能造成骨量减少、骨质疏松，甚至骨折等，影响患者的生存质量^[2,3]。因此临床上应积极治疗，以减轻患者骨丢失风险。双膦酸盐是治疗恶性肿瘤骨转移的有效药物之一，研究发现，第三代骨保护药物唑来膦酸在抗肿瘤辅助治疗中与内分泌药物联合，不仅可预防肿瘤的复发和转移，还可改善肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL），有效维持肿瘤患者的骨密度值。牛去虎来，万象更新，风华正茂，本次“泰骨联盟-大咖秀”节目特别邀请中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺内科主任王晓稼教授畅谈唑来膦酸在临床中抑制肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL）的作用及地位，【肿瘤资讯】特此报道！

王晓稼

博士、主任医师（二级）、博士生及博士后导师

中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

双膦酸盐是治疗恶性肿瘤骨转移的有效药物之一，唑来膦酸属于第3代双磷酸盐类药物，多用于治疗乳腺癌等恶性肿瘤的骨转移^[4]。事实上，唑来膦酸还有另一作用，即能够预防乳腺癌内分泌治疗或者治疗相关的骨丢失。其中对于支持这一临床证据最为知名的研究是ABCSG-12：唑来膦酸联合内分泌治疗对绝经前雌激素受体阳性早期乳腺癌的预后影响。

ABCSG-12研究：唑来膦酸可预防骨丢失（CTIBL）

ABCSG-12研究于2008年首次公布的研究结果证实，唑来膦酸对绝经前乳腺癌患者内分泌治疗期间引起骨丢失存在预防作用，但唑来膦酸组与无唑来膦酸组间差别不显著。ABCSG-12研究可以证实的是，加入唑来膦酸后对患者的骨密度具有保护作用。该研究随访5年后，结果显示，唑来膦酸组乳腺癌患者的骨密度可恢复到基线状态，无唑来膦酸组乳腺癌患者后期无法恢复至基线骨密度状态。对于女性乳腺癌患者而言，伴随年龄的增长，骨质疏松的发生率及发生程度也逐渐增加，行内分泌治疗造成了骨丢失，而那些常年需要接受内分泌治疗药物的患者，骨丢失就一直成为困扰，且会造成相应的并发症。因此，研究者认为，在绝经前伴早期内分泌受体阳性乳腺癌患者，追加唑来膦酸治疗具有很大临床价值，ABCSG-12研究结果为这一结论提供了一级证据。对于绝经前的此类患者，可在卵巢功能抑制联合内分泌治疗（阿那曲唑或他莫西芬）基础上，同步给予唑来膦酸治疗，每半年一次。

ABCSG-12研究36个月的随访数据显示，4 mg唑来膦酸每6个月一次有效抑制骨丢失，疗效明显，可有效维持此类患者的骨密度值。94.4个月随访结果表明，唑来膦酸联合内分泌治疗绝经前雌激素受体阳性早期乳腺癌，可显著改善无疾生存期（DFS）（P＜0.05）：加唑来膦酸组DFS vs. 不加唑来膦酸组DFS为88.4% vs. 85%，两者相差1.6%；在总生存（OS）方面也可见获益趋势，加唑来膦酸组 vs. 不加唑来膦酸组94.4个月OS为96.7% 和94.5%，两者相差2.2%。尽管这一差值看似很小，但事实上在辅助治疗领域，仅2~3%的差距对于改善疗效而言都非常显著。因此在疾病全程管理中，唑来膦酸对于骨丢失的抑制非常重要。

ZO-FAST研究：唑来膦酸可提高绝经后早期乳腺癌患者的骨密度

ZO-FAST（唑来膦酸-弗隆辅助协同试验）主要探究了内分泌联合唑来膦酸辅助治疗激素受体阳性绝经后早期乳腺癌的预后影响。绝经后的患者大多为55岁及以上人群，此类人群绝大部分已伴有骨质疏松，处于骨丢失状态，临床上对于该部分绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗多选择芳香化酶抑制剂（AI）。实践当中，应用来曲唑的乳腺癌患者骨丢失已较为严重，临床指南推荐同步给予唑来膦酸治疗半年。该研究共分设两组，一组患者立即使用唑来膦酸，另一组延迟应用，主要观察指标为12个月时患者腰椎椎体的骨密度变化、其它部位的骨密度情况及唑来膦酸对乳腺癌患者的DFS和OS的影响。

ZO-FAST研究随访36个月结果表明，唑来膦酸对激素受体阳性绝经后早期乳腺癌患者的骨密度提升非常明显。因此，唑来膦酸可预防此类患者选择来曲唑内分泌治疗骨丢失功能，且应该尽早使用。此外，ZO-FAST研究还提示，立即使用唑来膦酸效果优于迟用。研究结果可见，立即行唑来膦酸组的患者治疗期间患者的骨密度呈上升状态，迟用组的患者骨密度则一直下降，且迟用唑来膦酸组的患者较不用组患者的骨密度更佳，但比立即应用组仍有明显差别。所以，临床上行内分泌治疗时需立即给予唑来膦酸治疗，尽管迟用后患者的骨丢失症状有所减轻，但该类患者的骨丢失仍然存在。

ZO-FAST研究随访60个月结果指出，立即使用唑来膦酸可显著改善激素受体阳性绝经后早期乳腺癌患者的DFS，立即唑来膦酸组5年DFS vs. 延迟唑来膦酸组5年DFS为91.9% vs. 88.3%，立即唑来膦酸相比延迟使用可降低34%的疾病复发风险（P＜0.05）。

疾病复发部位分析提示，立即使用唑来膦酸可降低患者远端转移发生率（立即唑来膦酸vs. 延迟唑来膦酸：5.5% vs. 7.7%）和局部复发率（立即唑来膦酸vs. 延迟唑来膦酸：0.9% vs. 2.3%），可见立即行唑来膦酸辅助治疗可明显改善患者局部复发率、对侧及远处转移。而且，唑来膦酸还可降低淋巴结转移发生率（立即唑来膦酸vs. 延迟唑来膦酸：0.9% vs. 2.0%）和骨转移发生率（立即唑来膦酸vs. 延迟唑来膦酸：2.6% vs. 4.5%）。因此，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）推荐^[5]，乳腺癌术后行内分泌治疗基础上，立即行唑来膦酸治疗对绝以后患者可显著降低复发转移、远处转移和骨转移风险，且显著降低乳腺癌相关死亡风险。另外，鉴于唑来膦酸直接抑制破骨细胞，不导致骨溶解反弹的作用机制，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐在地舒单抗停药后需继续使用唑来膦酸以防止反弹。

综上，从ABCSG-12研究到Z0-FAST研究提示，乳腺癌内分泌治疗期间，尽早使用唑来膦酸可以预防骨丢失，减少复发风险，为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者带来DFS获益。目前，唑来膦酸也是唯一一个有充分证据可用于乳腺癌辅助治疗的骨改良药物。

参考文献

[1] 徐亮, 等. 唑来膦酸预防芳香化酶抑制剂引起骨丢失的临床研究[J]. 中国肿瘤临床, 2010,37(7):392-394.

[2] Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination(ATAC) Trialists'Group, Forbes JF, Cuzick J, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of ATAC trail[J]. Lancet Oncol,2008,9(1):45-53.

[3] Crivellari D, Sun Z, Coates AS, et al. Letrozole sompared with tamoxifen for elderly patients with endocrine-responsive early breast cancer: the BIG 1-98 trail[J]. J Clin Oncol, 2008,26(12):1972-1979.

[4] 邵怿, 丁罡, 陈卓慧, 等. 唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移性疼痛85例的临床观察[J]. 实用癌症杂志, 2008,23(3):291-292.

[5] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）.

责任编辑：Joe
排版编辑：Anna

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