晚期结直肠癌的三线治疗一直是临床关注和肠癌领域研究的热点，近年多项研究结果为这部分患者带来新的治疗希望。在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报道的CEFRU研究，在中国人群中探索了西妥昔单抗联合呋喹替尼的疗效和安全性，【肿瘤资讯】特邀广东省中医院的张海波教授及李勇教授对此项研究做详细解读。
广东省中医院肿瘤科主任
肿瘤辨证论治与精准治疗团队PI
MD·安德森肿瘤中心（MDACC）、纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）访问教授
广东省杰出青年医学人才；广东省“千百十”工程人才培养对象
世中联肿瘤精准治疗专业委员会 副会长
中国肿瘤临床协会 (CSCO) 第一届 青年委员
广东省中医药学会肿瘤精准与整合治疗专委会 主任委员
广东省胸部疾病学会肿瘤免疫治疗专业委员会 副主任委员
广东省临床试验协会 理事
广东省中医院肿瘤科
世界中医联合会癌症姑息治疗研究专业委员会 常委
广东省中医药协会肿瘤精准与整合专业委员会 常委兼秘书
中国老年学会老年肿瘤专业委员会 委员
广东省抗癌协会大肠癌专业青年委员会 委员
CEFRU研究介绍
随着化疗联合西妥昔单抗、贝伐珠单抗等靶向治疗药物的应用及其疗效预测因素的阐明， 转移性结直肠癌（mCRC）患者的中位总生存期（OS） 已超过30个月[1]，但一、二线治疗进展后的患者预后仍较差。目前mCRC标准三线治疗包括瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102，对于RAS野生型患者还可以选用西妥昔单抗±伊立替康[2]。整体疗效有限，因此探讨如何提高mCRC三线治疗有效率是临床上非常迫切的问题。
我们中心进行了一项评估西妥昔单抗联合呋喹替尼治疗mCRC安全性和有效性的Ib/Ⅱa期CEFRU研究，今年ESMO会议上报道了Ib期初步结果[3]。这是一项单中心、非随机、前瞻性、剂量递增（3+3设计）、探索性研究。纳入RAS/BRAF野生型mCRC患者，既往接受过至少两种治疗方案，西妥昔单抗的剂量为500mg/m2，每2周一次；呋喹替尼的起始剂量为4mg，每日一次(qd)，28天为1周期（给药3周/停药1周）；如果可耐受，将呋喹替尼剂量递增至5mg；如果无法耐受，则将呋喹替尼剂量减至3mg。根据NCI-CTCAE v4.0对不良事件(AE)进行分级。在第1周期评价药物限制性毒性(DLT)。采用RECIST v1.1每8周一次评估肿瘤缓解情况与安全性，并确认Ⅱ期研究剂量(RP2D)（图1）。
图1. CEFRU研究设计
截至2021年2月，研究共纳入7例患者（表1），3例接受呋喹替尼4mg，观察到1例3级痤疮样皮疹DLT；4例接受呋喹替尼5mg，观察到2例3级高血压DLT和2例3级蛋白尿DLT。经证实RP2D为呋喹替尼4mg qd（给药3周/停药1周），联合西妥昔单抗500mg/m2 每2周一次。最常见的治疗相关AE为高血压(3/7)、蛋白尿(3/7)、痤疮样皮疹(3/7)、肌酐升高(2/7)、低蛋白血症(2/7)、痔疮(2/7)、疲乏(2/7)、贫血(2/7)、碱性磷酸酶升高(2/7)、天冬氨酸转氨酶升高(1/7)和皮肤干燥(1/7)。疗效评价显示4例为疾病稳定(SD)，3例为疾病进展(PD)。
表1. 基线特征
综上，西妥昔单抗联合呋喹替尼在对既往至少两种治疗方案耐药的mCRC中显示出可接受的抗肿瘤活性，且未观察到非预期毒性。
西妥昔单抗与呋喹替尼联合的理论基础
VEGF和EGFR共享下游PI3K/AKT和RAS/RAF/ERK信号传导通路，从机制上来说靶向这两种途径的联合疗法可能具有协同增效的作用。临床前研究结果也证实了这一假设：在GEO结肠癌异种移植瘤（对EGFR信号传导抑制敏感）裸鼠模型中，与单独抑制任一途径相比，同时使用抗VEGFR2和西妥昔单抗联合阻断VEGFR2和EGFR可增强抗肿瘤活性并改善生存率[4]（图2）；同样，在人结肠癌腹膜转移小鼠模型中观察到，相较于抗VEGFR2单抗或西妥昔单抗单药治疗，西妥昔单抗联合抗VEGFR2单抗亦可改善肿瘤血管生成（图3）和腹水形成[5]。
图2. VEGF-AS和/或MAb C225对GEO人结肠癌异种移植瘤的抗肿瘤活性和生存的影响
图3. VEGFR(DC101)/EGFR(C225)对人结肠癌腹膜转移转小鼠肿瘤血管生成的影响
临床前研究中双靶点抑制作用增强可能是由于VEGF和EGFR信号通路之间的相互作用所致。抗EGFR治疗可抑制VEGF的产生，而用抗VEGFR2单抗治疗可抑制表皮生长因子诱导的EGFR磷酸化[6]。那么，使用靶向VEGF的经典单抗类药物贝伐珠单抗联合抗EGFR单抗能否达到1+1＞2的疗效呢？很遗憾，一系列探索双靶联合的Ⅲ期研究均未能取得满意结果。PACCE研究[7]和CAIRO2研究[8]均显示，在贝伐珠单抗基础上联合抗EGFR单抗，相较于不联合未能取得额外的临床获益且毒性增加，因此目前并不推荐抗EGFR单抗联合贝伐珠单抗用于mCRC的治疗。
虽然联合单抗类药物治疗败北，但基于扎实的理论基础，同时靶向这两条通路的药物联合策略仍有探索价值，我们将探索方向锁定在了小分子TKI联合抗EGFR单抗治疗上。呋喹替尼为我国自主研发的小分子抗血管药物，是一种新型高度选择性的VEGFR1/2/3分子抑制剂[9]，可同时抑制肿瘤增殖新血管生长和淋巴管生成[10]。FRESCO研究[11]显示呋喹替尼单药用于二线及以上标准治疗失败的中国mCRC患者的中位OS为9.3个月，较安慰剂延长2.7个月。亚组分析提示对于贝伐珠单抗耐药的结直肠癌患者也显示出一定有效率，这可能因为贝伐珠单抗仅单一抑制VEGF-A，而对于VEGF-C诱导的VEGFR3活化和淋巴管生成几乎没有影响，后线换用小分子多靶点抑制剂全面阻断该通路可有效逆转耐药。回顾贝伐珠单抗联合抗EGFR单抗治疗mCRC并未观察到临床疗效，可能也与其只抑制单一靶点有关，而呋喹替尼可全面抑制VEGFR1/2/3，结合临床前研究中观察到的抗VEGFR2治疗联合西妥昔单抗显示出的抗肿瘤活性，此联合模式值得探索。
我们中心在晚期肠癌三线以上患者，已经没有可及药物的情况下且和患者充分知情后，2例患者使用西妥昔单抗联合呋喹替尼，1例疗效SD，PFS超过6个月，1例无效；另外1例使用抗血管生成药物联合西妥昔单抗治疗，疗效SD，PFS为6个月。这3例患者均未出现严重毒副反应，可耐受。对比呋喹替尼单药治疗PFS为3.71个月，这3例患者的PFS结果提示我们探讨西妥昔单抗联合呋喹替尼治疗mCRC具有一定临床研究价值，因此有了CEFRU研究的设计和开展[12]。
mCRC患者持续治疗的精准模式
随着对mCRC患者三线及后线治疗的研究不断深入，这部分患者可选择的药物逐渐增多，如何更加合理地进行全程管理，提高一线和二线治疗的疗效与安全性，使患者有更多机会接受三线及后线治疗尤为重要。通过mCRC患者持续精准治疗，合理布局药物应用可最大化患者获益[13-15]。
在mCRC患者一线治疗前，应根据肿瘤分子标志物状态及肿瘤部位确定治疗方案。RAS野生型左半mCRC患者对抗EGFR单抗治疗更敏感，具有较好的治疗效果，国内外权威指南一致高级别推荐两药联合西妥昔单抗作为RAS/BRAF野生型左半mCRC一线治疗的优选方案[2,15]。实际临床中，对于一线使用西妥昔单抗+化疗进行诱导治疗8-12周期且无疾病进展的患者，后续应采用何种方案进行维持治疗在过去长时间内并未达成共识。来自我国临床专家开展的研究显示，以西妥昔单抗为基础的维持治疗模式在中国人群中安全有效[16,17]。因此，对于一线西妥昔单抗联合化疗治疗有效的患者，可继续西妥昔单抗维持治疗至疾病进展。
然而，对于一线西妥昔单抗治疗进展的患者，二线是继续西妥昔单抗的跨线治疗，还是换用贝伐珠单抗，一直以来受到广泛关注。FIRE-3/AIO KRK0306研究[18]表明一线使用西妥昔单抗二线使用贝伐珠单抗是一种有效的治疗模式。一项来自中国人群的回顾性分析[19]则显示，对于KRAS野生型和全RAS野生型的mCRC患者，西妥昔单抗跨线治疗较单纯化疗无论在PFS还是OS上都有获益，且一线治疗达到早期肿瘤退缩（ETS）的患者在西妥昔单抗跨线治疗中的获益更明显。同样，今年一项来自我国临床专家发起的前瞻性Ⅱ期研究显示[20]，相较于二线换用贝伐珠单抗，RAS/BRAF野生型患者一线治疗进展后二线接受西妥昔单抗跨线PFS/OS/ORR虽无显著差异，但数值上更优，尤其是在一线取得ETS，一线PFS＞9个月，再次活检为RAS/BRAF野生型的mCRC患者可作为西妥昔单抗跨线治疗的优势人群。这种在组织活检指导下的治疗模式，为RAS野生型mCRC患者的二线治疗提供了新证据。
抗EGFR单抗的“再挑战”治疗是RAS/BRAF野生型mCRC患者持续精准治疗的新策略，且在mCRC中具有强有力的生物学理论依据支持[21]。研究显示，三线给予西妥昔单抗作为“再挑战”治疗策略可进一步为患者带来生存获益，在ORR、PFS及OS方面均具有优势[11,22-25]。此项CEFRU研究中有4例患者既往接受过抗EGFR单抗治疗，为西妥昔单抗再挑战提供新的联合模式探索方向。同时，随着检测技术的进步，抗EGFR单抗治疗后，应用液体活检追踪RAS突变的出现和衰减可以指导“再挑战”策略的最佳给予时机[26]，避免可能无效的治疗，为患者提供持续精准的治疗和管理。另外，值得重视的是，三线患者既往经历了一、二线相对强烈的治疗以后，存在一定毒副作用的残留以及体力状况的下降，因此选择药物的安全性非常重要。CEFRU研究中7例患者均显示出良好的耐受性，目前均在持续治疗中。研究正在持续入组中，在更大样本量中去验证新联合模式的疗效和安全性，期待为mCRC患者的后线治疗增添新选择。
往期回顾
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