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张宏伟教授：追踪前沿与热点，探寻SLNB的精准之法，新型示踪剂带来新见解、新思考

2021年12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前哨淋巴结活检（SLNB）已成为临床判断癌症是否转移的标准方式，现已在早期乳腺癌患者的治疗中得以广泛应用，也是临床腋窝淋巴结阴性乳腺癌腋窝分期金标准。但在临床实践的过程中专家们发现这项诊疗手段仍存在其相应的问题，例如假阴性率较高、部分示踪剂在国内尚不可及等问题。示踪用盐酸米托蒽醌注射液的出现为临床带来了一项新的示踪剂选择。为提高临床SLNB的整体水平，提升SLN的检出率。本期【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属中山医院张宏伟教授，为我们解读相关研究，深入探寻提升SLN检出率的多项措施。

张宏伟

教授、医学博士

上海复旦大学附属中山医院主任医师教授
乳腺外科主任
乳腺疾病研究中心主任
乳腺癌多学科团队带头人
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国中医药研究促进乳腺疾病委员会常委
第八届中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
第一届复旦大学甲状腺疾病诊治中心副主任
中华核医学会第十、十一届肿瘤学组委员
海峡两岸医药卫生交流协会海西乳腺微创美容外科专家委员会顾问

SLNB已成为临床腋窝淋巴结阴性乳腺癌腋窝分期金标准，新型示踪剂进一步推动SLNB的精准性

临床中，腋窝淋巴结清扫术易造成患者术中血管神经损伤、上肢淋巴水肿、感觉障碍等问题，手术并发症明显升高，影响了患者术后的生活质量。前哨淋巴结活检是乳腺癌治疗当中一个微创化趋势的手术方式，意义主要在于：第一、实现了乳腺癌治疗过程当中微创化，就是手术创伤比较小；第二、乳腺癌前哨淋巴结活检可以保留腋窝正常的组织和淋巴结，从而保留腋窝正常的功能；第三、可以减少术后患侧上肢淋巴水肿的风险；第四、前哨淋巴结活检还可以了解区域淋巴结的转移情况，据此对患者的病情和预后以及治疗反应进行恰当的评估。目前，所有有关乳腺癌前哨淋巴结的专家共识和治疗指南均推荐前哨淋巴结活检作为临床腋窝淋巴阴性乳腺癌患者腋窝分期的金标准。

豁免淋巴清扫的前提是SLNB结果示阴，而SLNB假阴性率高的问题为临床后续治疗带来了一定的困扰，为避免此类问题的发生，首先需要临床医生具备完整的学习曲线，这对于提高SLNB的成功率、降低SLNB的假阴性率非常重要。其次，术中示踪剂的选择也不容忽视。乳腺癌SLNB的示踪剂包括蓝染料和核素示踪剂等。蓝染料和核素示踪剂联合使用已经得到广泛认可，可以使SLNB的成功率提高、假阴性率降低。然而国外使用的蓝染料主要为专利蓝和异硫蓝，目前我国尚未得到批准，因此我国临床主要应用的染色剂为亚甲蓝。放射性同位素的临床应用也受到严格管理，国内也尚未获批，因此上述方法在我国难以得到广泛应用。示踪用盐酸米托蒽醌注射液（复他舒）是一种新型生物自组装纳米晶淋巴示踪剂，这个产品的研发成功可解决现有核素示踪剂要核医学科协助、需要提前注射及严格质控，手术时需要γ探测仪来寻找SLN，以及不能普及等问题，同时也解决了亚甲蓝周围组织弥散大、染色维持时间短、SLN检出成功率略低等问题。从上市前的三期临床研究结果来看，示踪用盐酸米托蒽醌注射液（复他舒）的示踪成功率达到了96%以上，并且没有发生与药物有关的严重不良反应事件。

双示踪剂、3枚以上SLN和标记阳性淋巴结等多种措施，保障新辅助化疗后SLNB安全性和准确性

目前，由于新辅助化疗（NAC）后SLN的检出率较低且假阴性率较高，其应用仍存在争议。造成NAC后SLNB检出率降低存在多方面的原因，可能是NAC影响正常的淋巴回流途径，破坏淋巴网结构使淋巴结纤维化；或是肿瘤细胞阻塞淋巴通道，影响示踪剂的引流。而假阴性率增高的原因可能包括：SLNB检出率降低导致手术难度增加，无法找到真正的前哨淋巴结；腋窝淋巴结的退缩模式可能是按转移顺序进行的，即化疗后首先出现前哨淋巴结病理缓解，而其远处的非前哨淋巴结并未达到缓解，从而导致检出前哨淋巴结阴性而腋窝其他淋巴结有转移的情况。在ACOS0GZ1071、SENTINA和SNFNAC临床试验中，新辅助化疗后前哨淋巴结活检检出率不高，一般是在80%~90%左右，而假阴性率相对较高>10%，故未达到理想的目标值。为保证新辅助化疗之后前哨淋巴结活检的一个准确性、安全性，同时还需要解决检出率低和假阴性率高的问题，这成为目前临床研究及探索的热点。

为探寻提高SLN检出率的方法，ACOSOGZ1071临床试验研究了乳腺癌患者NAC后SLN检出率的影响因素，结果显示在评估的因素中，示踪技术是影响SLN准确检出的唯一因素；而患者因素（年龄、体质量指数）、肿瘤因素（临床T或N分期）、化疗的淋巴结病理反应、示踪剂注射部位和化疗时间长短均对SLN检出率无明显影响。使用双示踪剂的检出率为93.8%，使用单示踪剂时检出率仅为88.9%，其中单独使用蓝色染料时SLN检出率最低（78.6%）。

ACOSOGZ1071研究结果显示，随着检出SLN数目的增加，假阴性率随之下降，检出1枚时假阴性率为31.5%，检出2枚时为21.1%，检出2枚以上时假阴性率可以降至10%以下；当采用联合示踪方法时，SLNB假阴性率低于单用放射性核素/蓝色染料（10.8% vs 20.0%/22.2%），其差异均具有统计学意义（P<0.05）。NSABP-B32的研究结果亦显示：在未行NAC的SL-NB的患者中，随着SLN检出数的增加，假阴性率也随之下降，当SLN为2枚时假阴性率为10%，提示是否行NAC不一定影响SLN检出的枚数。为保证安全实施NAC后的SLNB，目前临床上要求必须采用双示踪法，且同时要求至少检出3枚以上的SLN，为进一步降低假阴性率，还可在经穿刺活检证实为阳性淋巴结中放置标记夹或放射性粒子，并在后续SLNB中将标记淋巴结切除送检。目前临床示踪剂选择范围较小，主要以亚甲蓝、核素示踪为主，这为双示踪技术带来了新的挑战。示踪用盐酸米托蒽醌（复他舒）于2021年6月获批上市，其采用新型生物自组装纳米晶专利技术，在生理条件下，药物分子通过非共价相互作用自发形成球形纳米晶体（粒径≈100 nm），分布均匀且表面光滑，因此盐酸米托蒽醌可选择性进入毛细淋巴管内，然后通过淋巴引流到达并富集于区域淋巴结，并在淋巴结驻留，在染色示踪淋巴结的基础上还达到了快速、靶向递送、示踪速度快、作用时间长且精准不弥散的临床所需目标，将有望成为一项新的示踪选择。

重新审视前哨淋巴结微转移患者腋窝淋巴结清扫术的价值，迈向更精细化、更微创化外科时代

得益于全身辅助治疗的发展以及肿瘤生物学认知的深入，乳腺癌外科治疗已进入新时代。手术不再单纯追求更大范围、更彻底地切除肿瘤病灶，而是兼顾疗效与手术创伤。对于前哨淋巴结微转移的患者，有两项前瞻随机临床研究评估了腋窝淋巴结清扫术的价值。国际乳腺癌研究协作组（IBCSG）23-01临床研究中，将临床评估为T1-2N0M0、病理评估前哨淋巴结微转移的乳腺癌患者进行了随机分组：手术组接受腋窝淋巴结清扫术，观察组则不进一步手术治疗。研究最终入组931例患者，其中95%以上的受试者在手术后接受全身辅助治疗，包括放疗。5年随访结果提示，观察组患者的无病生存率为87.8%，反而高于手术组的84.4%（P=0.0042），达到研究者预设的研究终点。同时，两组患者的区域复发率均处于较低水平，分别为<1%和1%。另一项来自西班牙医疗技术评审研究机构（AATRM）048/13/2000临床研究，247例患者随访5年后，也得出相似的结论，前哨淋巴结微转移后的腋窝淋巴结清扫术，并不能改善患者结局。基于上述研究结果，研究者目前均认可，接受保乳手术的乳腺癌患者，如前哨淋巴结仅存在微转移病灶，无需接受腋窝淋巴结清扫术

当前哨淋巴结存在宏转移病灶时，患者是否可豁免于腋窝淋巴结清扫术呢？在ACOSOG-Z0011临床研究，临床评估为T1-2N0M0且接受保乳手术治疗的乳腺癌患者，前哨淋巴结活检术中发现淋巴结微转移或1～2枚淋巴结宏转移。对照组接受腋窝淋巴结清扫术，而研究组患者不接受腋窝手术治疗。5年随访结果提示，研究组患者的无病生存率与手术组并无统计学差异（83.9% vs 82.2%，P=0.14）。随访时间延长至9.25年时，两组患者局部复发率分别为5.3%和6.2%（P=0.36），淋巴结复发率为1.5%和0.5%（P=0.28）。因而研究者指出，当腋窝淋巴结癌转移有限时，部分患者仍可安全地豁免腋窝淋巴结清扫术。

责任编辑：Jo
排版编辑：Chery

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2021年12月29日

曹生

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