自20世纪90年代卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）药物出现，OFS治疗成为了绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗过程中重要的一环。有研究证据显示，通过OFS治疗能够显著降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险，并改善患者生存质量。为进一步规范和优化OFS在早期绝经前乳腺癌患者中的应用，在今年的共识更新会议上，乳腺癌领域专家齐聚一堂，共同拟定了OFS抑制剂临床应用专家共识。本期【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，为我们提前揭开共识中的更新亮点，以飨读者。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟YBCSG 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
降低复发风险，保护卵巢功能，合理运用OFS可为绝经前乳腺癌患者牟取双重获益
张剑教授：卵巢功能抑制剂（OFS）作为临床重要的治疗手段，临床对患者应用时主要基于两个目的：降低患者复发风险及保护患者生育功能。首先，对激素受体阳性（HR+）绝经前乳腺癌来说，使用OFS抑制剂可进一步抑制卵巢功能从而达到绝经后效果，此时再与内分泌辅助治疗药物联合应用可进一步降低疾病复发风险。其次，对于年轻患者来说，合理应用OFS抑制剂可保护患者生育功能，预防卵巢早衰。OFS不仅占据早期乳腺癌重要的治疗地位，对乳腺癌晚期患者来说也同样存在与内分泌疗法联合使用的治疗价值，在今年即将发布的“卵巢功能抑制剂专家共识”中我们会对上述信息进行详细介绍。
严格分层治疗，合理排兵布局，OFS助力延长患者生存期，降低疾病复发风险
张剑教授：如何对需要接受内分泌治疗的绝经前乳腺癌患者分层治疗是临床上关注的热点，目前NCCN指南、ASCO指南、ESMO指南等其他各大指南中均对此内容都有所涉及。对于这类问题在即将发布的共识中也有所明确：HR+复发风险低的早期乳腺癌患者应用非类固醇抗雌激素药物——三苯氧胺就能充分达到临床所需的治疗效果。而中高复发风险的患者治疗决策需要临床综合考虑，一方面可通过患者个体化因素进行综合判断，另一方面还可运用STEEP评分辅助拟定治疗决策，OFS联合内分泌治疗可进一步降低这类患者的复发风险。在今年的OFS共识中有一条非常重要的更新信息：根据ASTRRA临床研究的结果显示，绝经前HR+乳腺癌患者经治两年内恢复到未绝经状态可以延续使用OFS进行治疗，这是关键性要点之一。
提升肿瘤假性进展知识水平，规范谨慎调整用药方案，专家将着力完善假性骨转移共识内容，为临床实践提供参考依据
张剑教授：在转移性HR+乳腺癌患者中骨转移的发生较为常见，经内分泌治疗或其他抗肿瘤治疗后患者在骨扫描、CT、以及磁共振上观察到新的可见病灶，临床该如何判断患者是否真实发生了骨转移还是发生了假性骨转移？这个问题由来已久。据既往研究显示新病灶的出现意味着疾病发生进展、现阶段药物的失效，因而提示临床更换新的治疗方案。但新病灶的出现真的完全意味着既往治疗失败了吗？答案显然是否定的。在免疫治疗中就有假性进展的理论基础，其发生原理主要分为两类，一是局部肿瘤细胞已经发生浸润，但在治疗前期未能引起影像学上的变化，患者经治后因免疫细胞浸润造成了肿瘤细胞密度的改变，从而使肿瘤显现于影像检查中。二是肿瘤细胞对于免疫治疗发生了延迟反应从而产生了假性进展。
在内分泌治疗中同样也存在类似原理，患者经治后在原先不被识别的骨转移灶中成骨细胞与破骨细胞相互作用，当成骨力量为主时就能在影像学上观察到新病灶形成的态势。但这一过程并非意味着疾病进展，而是我们捕捉到治疗过程中病灶由不可识别到可识别的转化过程。对此我们总结了治疗经验，在给予患者内分泌治疗过程中联合免疫或靶向CDK4/6抑制剂治疗后极易发生假性骨转移。在判断疾病是否进展的问题上，临床应认真观察肿瘤局部部位CT并判断影像学检查中新病灶是否为成骨性病灶，如果是则判别为假性进展，如果不是则应合理调整用药方案。目前专家们正在着力于完善乳腺癌假性骨转移进展的相关共识，希望未来对临床实践有所助益。
内分泌联合靶向治疗时代，HR+乳腺癌患者的后线治疗该何去何从
张剑教授：目前HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗已经进入了“内分泌+”时代，这意味着内分泌联合靶向治疗已成为临床的首选治疗模式。然而，多种靶向药物例如PAM通路抑制剂、HDAC抑制剂等药物的推陈出新给临床带来新的治疗问题——临床该如何对现有药物进行合理地排兵布阵？基于充分有力的循证医学证据支持，且经过多项研究的相互佐证，CDK4/6抑制剂已成为目前临床最为认可的靶向治疗药物。从研究数据来看，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂相比对照组可为患者降低40%~60%的疾病进展风险。从2021 ESMO会议上公布的MONALEESA-2研究结果来看，患者总生存期得以显著延长，故CDK4/6抑制剂现已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线及二线治疗的金标准。
对于CDK4/6抑制剂应用后发生疾病进展的患者，目前还有多种靶向药物可供选择。对存在PIK3CA突变的患者可以使用内分泌治疗联合PI3K抑制剂；对未发生PIK3CA突变但仍对内分泌治疗敏感的患者可以使用mTOR或HDAC抑制剂等靶向药物。至于临床应如何在患者后线治疗中对这些药物合理布局，我们仍希望通过临床研究数据得到最终答案。
专家共聚投票决议，OFS共识出现两大亮点，多项更新内容值得一同关注
张剑教授：本次即将发布的卵巢功能抑制剂OFS共识是基于原有版本进行了更新。早年更新共识内容时以专家投票为主，因而本次更新我们也是延续了传统。通过会议我们邀请到来自全国乳腺癌领域内的著名专家一同就有关问题进行讨论，共同对共识做了以下亮点内容的更新：
一、共识中确定了卵巢功能抑制剂能够对卵巢起到保护作用，对有保育需求的患者有一定的应用价值。基于POEMS和PROMIS临床研究结果，通过荟萃分析的考验，在充分的循证医学证据支持下，专家们一致认定OFS可保护女性卵巢功能，能够起到避免卵巢早衰的作用。
二、共识中还明确了在临床试验中该如何关注绝经前乳腺癌患者的利益及需求。在此议题中，专家们提出了不同的看法：多数专家认为正确应用OFS后，绝经前患者可采用绝经后相关证据进行治疗或进入绝经后乳腺癌治疗的相关临床试验；而另一部分专家则持保留意见，认为临床应为绝经前患者单独设立研究，最终结果即将揭晓。这两点是本次共识中新增的部分，此外对原有部分专家们也做了相应的更新，例如OFS的不良反应的标准管理办法、OFS的使用时长等，希望大家对正式发布的共识内容予以关注。
合理选择卵巢功能抑制手段，秉承乳腺癌两全管理模式，为患者择选优化治疗策略。
张剑教授：OFS俗称卵巢功能抑制。在临床治疗过程中并非只能通过用药达到卵巢功能抑制的目的，还可通过手术切除卵巢及放疗抑制卵巢功能。在所有治疗途径中手术切除卵巢是最彻底的治疗手段，但患者完成5年内分泌治疗后再想回归正常生活就会出现雌激素水平过低的问题，此时患者往往会发生相关并发症，例如骨质疏松、心血管事件等。此外，手术去势还存在有创操作的弊端，对于能从内分泌治疗中获益的人群来说，手术并非优选。放疗这种特殊的治疗方式可导致治疗的失败率显著上升，故目前放疗已不再普及使用。OFS药物的使用为经治后想要回归正常生活患者提供了选择的机会，目前临床上常用的卵巢功能抑制手段还是以手术及用药两种途径为主。
探索优化OFS用药模式，获取真实世界研究数据，治疗困境即将破局而出
张剑教授：为抑制卵巢功能，提高治疗疗效，临床深耕多年发现手术的优化空间有限，而药物去势方面却大有可为：
第一点，在现有药物中我们最常使用的是促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa），那GnRH拮抗剂是否能产生相应作用呢？未来的研究方向将着重于探索这类药物的应用。
第二点，绝经前高危乳腺癌患者治疗过程中还存有一些悬而未决的临床问题，临床的治疗方法以OFS联合内分泌治疗为主，治疗时长常以5年为界，治疗五年后是否仍需延续OFS抑制剂是临床关注的问题。
第三点，虽然我们发现卵巢功能抑制对绝经前患者的生育能力有所保护，但长期使用也存在卵巢功能损伤的问题，因此，用药时长的把控显得尤为重要。寻找既能降低患者复发风险，又能保护卵巢功能的平衡点也是未来研究的方向，我们期待研究或真实世界的数据能帮助临床解开困境，破局而出。
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