尽管目前针对头颈鳞癌（SCCHN）有多种根治性综合治疗手段，但局部复发（LRR）仍很常见且对约50%患者造成影响。早期研究显示局部复发头颈鳞癌患者可以从挽救性手术和/或再放疗(reRT)联合或不联合化疗中获益，但其毒性及风险较大。PD-1抑制剂用于新辅助治疗可切除SCCHN显示出良好的安全性和病理缓解率。该Ⅱ期临床试验研究了挽救手术前后双重免疫检查点抑制（抗PD-1 Nivolumab和抗KIR Lirilumab），在该高危、既往接受过治疗的患者中表现出良好的无病生存期（DFS）和2年总生存（OS）。未来应对该方案进一步验证。
研究背景
局部复发（LRR）局限于头颈部的个体可能从挽救性手术和/或再放疗(reRT)联合或不联合放射增敏化疗中获益。在较早的研究中，接受挽救手术的复发人群的5年生存率约为11%~40%，挽救性切除术后，联合术后reRT可能改善局部区域控制(LRC)，但尚未显示可改善总生存期。
已有证据表明PD-1抑制剂纳武利尤单抗可用于铂类难治性复发SCCHN，Lirilumab可阻断自然杀伤(NK)细胞表面的另一种阴性免疫检查点受体。NK细胞在SCCHN肿瘤微环境(TME)中大量浸润，可共表达PD-1，并进一步介导细胞毒性。
假设该高危人群的挽救性手术围手术期联合新辅助和辅助免疫治疗联合策略将改善临床结局，该II期临床试验研究手术可切除的复发性SCCHN患者（新）辅助双重抗PD-1/KIR免疫检查点阻断能否改善无病生存期。
研究方法
受试者在计划的挽救手术日期前7至21天之间在同一天接受Nivolumab (N) 240 mg i.v.和Lirilumab (L) 240 mg i.v.各一次。辅助治疗以28天为一个周期，在第1~3个周期内，患者在第1天和第15天接受Nivolumab 240 mg i.v.，并在第1天接受Lirilumab 240 mg i.v.；在第4~6周期，第1天给予Nivolumab 240 mg i.v.和Lirilumab 240 mg i.v.。辅助治疗最多持续6个周期，或直至疾病复发、出现不可接受的毒性、撤回知情同意或死亡。
主要终点为1年无病生存期（DFS）；次要终点为安全性和可耐受性、术前放射学缓解（ORR）和总生存期(OS)。
研究结果
2018年3月15日至2020年5月29日期间，29例患者入组研究。由于Lirilumab的生产在2021年药物供应到期后停止；因此，试验提前停止招募，以确保所有研究参与者均可获得Nivolumab和Lirilumab。
试验于2020年10月30日正式结束。除1例(N=28)患者外，所有患者均开始方案治疗，并纳入分析中。
疗效
中位随访22.8个月(9.2~35.7)，中位DFS为12.9个月(95%CI，8.2~27.2)，1年DFS为55.2%（95%CI，34.8~71.7；图1）。
图1. Kaplan–Meier曲线显示(A)从挽救手术至首次任何疾病复发、死亡或末次随访删失的DFS；（B）从挽救手术至全因死亡或末次随访时删失的OS。DFS按(C)病理学缓解和(D)接受免疫治疗的辅助周期数分层
在分析时，15例患者DFS，13例患者(46%)复发。在数据截止时未达到中位OS，但1年OS估计为85.7%(95%CI，66.3~94.4)，在28例患者中观察到7例死亡。2例患者死亡，无复发：均在挽救手术后延长住院时间，随后临床状态下降（。完成所有6个周期辅助免疫治疗的患者(HR 0.20；95%CI，0.07~0.56)DFS改善。尽管无统计学显著性，但获得病理缓解（MPR或PPR）的患者DFS改善(HR 0.42；95%CI，0.13~1.33)，而挽救手术时切缘阳性预示结局更差(HR 2.17；95%CI，0.69~6.84)。4例手术时MPR患者的DFS为3.6～27.2个月。
放射学缓解和病理学缓解
将基线影像学图像与新辅助Nivolumab+Lirilumab单次给药后挽救手术前的图像进行比较。27例均总体放射学缓解(Overall radiologic response，ORR)稳定，3例(11%)出现肿瘤缩小（从-5.6%到-27.1%），1例(4%)出现肿瘤进展(+36.8%)（图2）。在挽救手术时，4/28例(14%)显示对新辅助治疗的MPR，而8/28例(29%)显示PPR，与43%的总体病理学缓解率一致。该研究显示50%的 pTR-1和43% 的pTR-2。
当与手术挽救标本(P=0.71)或基线复发标本(P=0.73)相比，MPR或PPR患者与对治疗的病理反应较低的患者之间的PD-L1的联合阳性评分(CPS)相似。15例患者(54%)出现病理降期，5/15例(33%)病理降期的患者同时达到MPR或PPR。
图2. （A）一剂N+L治疗后的客观放射学缓解率(RECIST v1.1)；（B）新辅助免疫治疗后挽救手术时的存活肿瘤量(%)，按病理学缓解程度排列（≤50%，部分缓解；≤10%主要缓解）；（C）免疫治疗前右后舌活检（患者ID#22）显示角化、浸润性鳞状细胞癌（200x；左）和术后半舌切除标本，既往肿瘤床广泛纤维化伴坏死区域和左上区域少量多核巨细胞（200x；右）；(D)初始免疫治疗前复发标本和配对挽救性肿瘤标本中的PD-L1表达CPS，按肿瘤活量%降序排列
安全性和毒性
新辅助免疫治疗没有导致手术延迟的毒性。最常报告的不良反应事件是疲乏(12例，43%)，其次是甲状腺功能减退症(7例，25%)、肝功能检查值升高(AST：7例，25%；ALT：5例，18%)和腹泻（5例，18%）。未观察到4级AE；未发生治疗引起的死亡。17例患者(61%)在辅助治疗期间发生治疗剂量延迟。研究早期Lirilumab给药后发生3级输液反应，导致给药修正，要求所有后续患者在输注前预先用药。各有1例患者发生3级全身肌无力和低钠血症。
复发模式
13例(46%)在研究中出现复发，挽救手术至复发的中位时间（TTR）为21.7个月(95%CI，8.8~27)。13例复发患者中的5例(38%)随后死亡。复发者(90%)多有口咽部(6/13)或口腔(5/13)原发部位发病。1例患者在单次新辅助治疗nivolumab和lirilumab给药后出现进展(36.8%)；3例属于新辅助免疫治疗显示MPR或PPR的亚组。整个队列中的5例(18%)患者在挽救手术时切缘阳性，其中4例(80%)后来出现疾病复发。4例(14%)患者出现病理结外侵犯（ENE），其中3例(75%)随后复发。此外，13例患者中的2例(15%)在接受辅助免疫治疗时复发。
分子生物学特性与缓解相关性
所有患者均接受了手术标本的靶向肿瘤基因组谱分析（图3）。TP53是最常见的突变(86%)，其次是CDKN2A(31%)、TERT启动子(28%)和PIK3CA(21%)。中位TMB为4（范围，1~11）。尽管复发患者中常见的肿瘤基因改变包括TP53(70%)和TERT启动子(40%)，但在复发患者和队列其余部分中没有个体突变发生更频繁。复发者和未复发者的中位TMB相似(P=0.73)。此外，3/5(60%)例HPV阳性口咽肿瘤患者显示病理学缓解。
图3. 突变景观图显示了按频率排列的最常见突变基因（从上到下）。每一列代表根据疾病状态（无病或复发）从左到右分组的新辅助免疫治疗后，在挽救手术时获得的个体患者肿瘤样本。
讨论
该研究首次报道了免疫检查点抑制作为局部复发、可手术挽救的头颈癌治疗方案。新辅助和辅助联合抗PD-1/KIR免疫检查点抑制剂均安全且耐受良好，无手术延迟且无患者因毒性中止辅助治疗。
该研究假设在挽救手术前、后进行（新）辅助双重NK和T细胞免疫检查点抑制剂治疗将改善该人群的1年DFS率。尽管该试验因停用抗KIR Lirilumab而提前关闭，但在28例可评价受试者中，我们报告1年DFS为55.2% (95%CI，34.8~71.7)，整个队列的1年和2年OS分别为85.7% (95%CI，66.3~94.4)和71.1% (95%CI，48~85.3)。该高危人群主要由既往或当前吸烟者组成，多为HPV阴性，几乎所有(96%)既往均接受过头颈部照射，并处于ⅣA/B期(79%)。此外，43%在入组前发生过局部复发。与该人群既往研究结果相比，2年OS预估值更长（2年OS范围，50%-59%)。最新研究在挽救手术（无新辅助给药）后使用辅助免疫治疗(nivolumab)6个月的数据显示了相似的2年OS估计值。
研究结果表明，（新）辅助免疫治疗可能在手术可挽救的高危SCCHN患者中发挥作用。尽管PD-1抑制剂已获批单独使用或与铂类药物联合用于复发转移患者，在接受SCCHN根治性手术的患者中，免疫检查点抑制剂在术前或术后的使用会使得免疫治疗的再治疗或再挑战变得复杂。此外，新辅助免疫治疗和病理缓解后能否降低或省略术后辅助放疗和/或化疗仍有待解决。
该研究同时存在一定的局限性。由于停用Lirilumab，该研究未达到目标应计量；因此，该领域的进一步研究可能依赖于PD-1抑制作为新辅助治疗的基础。尽管如此，我们在挽救手术前后接受免疫治疗的高危复发性头颈部人群中证实了有利的2年OS结局，尽管当考虑相当的历史人群时DFS相似。无论肿瘤PD-L1评分如何，我们在近一半患者中观察到显著的病理学缓解（存活肿瘤量< 50%），2年DFS为64%，2年OS为80%。有46%的患者发生局部复发。挽救手术后未完成所有6个月周期的辅助免疫治疗与较差的结局相关。辅助免疫治疗联合reRT并延长辅助给药期可能有助于进一步改善该人群中高风险特征的患者临床结局。这些发现增加了新辅助免疫治疗在头颈癌中作用的新数据。
Hanna, G. J., ONeill, A., Shin, K. Y., Wong, K., Jo, V. Y., Quinn, C. T., Cutler, J. M., Flynn, M., Lizotte, P. H., Annino, D. J., Jr, Goguen, L. A., Kass, J. I., Rettig, E. M., Sethi, R., Lorch, J. H., Schoenfeld, J. D., Margalit, D. N., Tishler, R. B., Everett, P. C., Desai, A. M., … Haddad, R. I. (2021). Neoadjuvant and Adjuvant Nivolumab and Lirilumab in Patients with Recurrent, Resectable Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 10.1158/1078-0432.CCR-21-2635. Advance online publication. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-2635
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