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venetoclax治疗急性早幼粒细胞白血病中枢神经系统复发1例

2021年11月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性早幼粒细胞白血病（APL）髓外复发是一种罕见现象，预后不良，中枢神经系统是最常见的复发部位。目前的治疗方法仍然有限。venetoclax 是 BCL2 的选择性抑制剂，是一种可以穿过血脑屏障的小分子，在治疗中枢神经系统受累的慢性淋巴细胞白血病方面显示出潜在的疗效。尽管近年来venetoclax也被用于治疗急性髓系白血病，但尚无其用于治疗急性早幼粒细胞白血病中枢神经系统复发的报道。在这篇文章中，作者及所在单位报告了在急性早幼粒细胞白血病中枢神经系统复发的病例，该患者口服venetoclax治疗后完全缓解。通过质谱法检测脑脊液和血浆，证实了患者脑脊液中存在venetoclax。CSF中venetoclax的浓度约为血浆谷浓度的1/300。本病例的治疗经验证明了venetoclax治疗中枢神经系统复发急性早幼粒细胞白血病的潜在能力，从而为此类患者提供了一种新的治疗选择。该病例来自浙江大学医学院附属第二医院血液科，近期发表在Front. Oncol.

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病史资料

现病史：

患者，男，63岁，因“确诊APL 6年余，视物重影2月余”入院。

既往史：

患者无特殊家族史，无特殊社会史。6年余前，该患者因“反复牙龈出血”到当地医院就诊，完善相关检查后诊断为低危组APL。患者接受ARTA + ATO（全反式维甲酸+砷剂）初始诱导治疗，因肝功能损害停用ATO，改用伊达比星和阿糖胞苷治疗，结果为完全缓解。随后患者接受维甲酸-砷剂间断巩固和维持治疗。然而，在过去的6年中，患者复发4次，每次复发后通过挽救性化疗获得缓解（详情未知）。2月余前（APL处于缓解状态）患者无明显诱因下出现一过性意识丧失，片刻后自行缓解。到当地医院就诊时，脑电图(EEG)未见典型痫样放电，头颅磁共振成像(MRI)未见明显异常。住院期间患者复视，骨髓涂片显示1.57%早幼粒细胞。PML/RARα融合基因检测阴性。腰穿CSF检查无明显异常。眼底检查发现的棉絮斑考虑与APL有关。住院期间，患者出现数次癫痫样发作，神经科会诊后给予丙戊酸钠和甘露醇降颅压，症状略有改善。之后患者为求进一步治疗收入浙江大学医学院附属第二医院血液科。

实验室检查：

血常规提示白细胞计数3600/μL，血红蛋白134 g/L，血小板计数191000/μL。凝血功能、血生化、肿瘤标志物（包括AFP、CEA、CA199、CA125、CA242、NSE、CA211、SCC和PSA）均无异常。骨髓涂片：未见明显白血病细胞；骨髓标本PML-RARα融合基因阳性（215.49拷贝，PML-RARα/ABL 0.001）；骨髓免疫分型：未见明显异常免疫表型。外周血PML-RARα融合基因阴性。随后于2019年7月16日行腰椎穿刺，CSF（脑脊液）压力为300 mmH₂O，有核细胞数为150个/μL（正常参考值 < 8个/μL），中性粒细胞15%，淋巴细胞60%，单核细胞25%。CSF脱落细胞学检查发现异常早幼粒细胞白血病细胞（图1-A1，2）。CSF中PML-RARα融合基因阳性（647000拷贝，PML-RARα/ABL 1.174）。CSF流式细胞仪检测：异常早幼粒细胞白血病细胞约占白细胞的77.475%。

诊断：

1. 中枢神经系统白血病（继发于APL）

2. APL

治疗经过：

患者接受甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷(Ara-C)和地塞米松(Dem)每周两次鞘内注射（IT），联合ATO和甘露醇连续静脉交替输注治疗30天，CSF和骨髓中PML-RARα融合基因均为阴性。患者因个人原因拒绝自体造血干细胞移植(HSCT)巩固治疗。随后，患者接受间歇性高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷联合化疗以及甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松鞘内注射。不幸的是，患者自2020年5月起头部肿胀复发，重复腰椎穿刺和头颅增强MRI提示再次颅内复发。该患者经甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三联鞘内注射，联合ATO和甘露醇持续静脉治疗未能再次诱导缓解。大剂量甲氨蝶呤联合中剂量阿糖胞苷也未能奏效，导致严重的骨髓抑制。然后，患者尝试venetoclax口服治疗，剂量为100 mg，每日一次，并逐渐增加至400 mg，每日一次。在继续三联鞘注治疗的同时服用venetoclax两周后，患者头部肿胀奇迹般地缓解，四周后重复腰椎穿刺显示CSF白血病细胞完全消失，骨髓的免疫学缓解也得以维持（图2）。流式细胞仪检测CSF白血病细胞持续阴性，但复查头颅MRI仍提示可能局限性脑膜受累（图1-B1-3）。当患者接受venetoclax治疗4周时，通过检测CSF和血浆标本证实患者CSF中存在venetoclax。CSF中venetoclax的浓度约为血浆谷浓度的1/300（图3）。该患者仍在接受venetoclax治疗，并维持CNS完全缓解8个月（图2）。他仍在接受定期随访。据本文作者所知，这是venetoclax应用于APL CNS复发的首例病例。

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图1 APL白血病细胞累及脑膜的检测。(A1–2) CSF中早幼粒细胞白血病细胞；(B1a，1b)2020年7月9日venetoclax治疗前对比MRI，(B2a，2b)2020年9月17日venetoclax治疗期间对比MRI；(B3a，3b)2020年11月11日venetoclax治疗期间对比MRI。

图2 CSF中APL细胞计数的趋势

图3 质谱法检测血浆和CSF中的venetoclax。(A)血浆venetoclax谷浓度；(B)患者CSF中的venetoclax浓度；(C)开始venetoclax治疗前患者CSF中venetoclax的背景浓度。

讨论

CNS复发是APL的低发生率事件，但是与不良预后显著相关。与本病例相似，APL的CNS复发可发生在达到CR后数年，通常治疗困难。尽管很少有队列研究尝试APL CNS复发的新治疗策略，但目前治疗这种情况的经验绝大多数基于病例报告。因此，寻找新的治疗措施是一个亟待解决的挑战。
Bcl-2抑制剂venetoclax是一种小分子化合物，在AML和淋巴恶性肿瘤中显示出有一定的治疗前景。在CLL累及CNS的病例中使用venetoclax的病例报告也很少。体外实验发现，APL细胞系NB4对venetoclax具有良好的敏感性。然而，迄今为止，尚无venetoclax治疗APL CNS受累/复发的报告。
本文是一例伴有CNS复发的难治性APL病例，对鞘内注射和基于高剂量MTX的方案反应不佳。在该病例中，venetoclax显示出极好的抗脑膜APL疗效，并且在正在进行的三联IT治疗中耐受性良好。最近的一项研究发现，venetoclax可通过血脑屏障，发挥抗膜CLL活性，其CSF浓度约为血药浓度的1/1000。在本研究中，研究者们还证明了通过质谱法可以检测到CSF中存在venetoclax，CSF中的浓度约为血浆谷浓度的1/300。这一发现可以解释venetoclax治疗脑膜APL的有效性。然而，该研究因缺乏对照限制了血浆和CSF中venetoclax浓度的绝对定量。尽管该患者的脑部MRI仍提示可能存在局限性脑膜受累，但该病例的经验为CNS转移的治疗策略提供了新的选择。

参考文献

Xuzhao Zhang, Jinliang Chen, Weiqin Wang, et al. Treatment of Central Nervous System Relapse in Acute Promyelocytic Leukemia by Venetoclax: A Case Report. Front. Oncol., 05 July 2021 | https://doi.org/10.3389/fonc.2021.693670

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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