骨髓增生异常综合征(MDS)是以骨髓功能衰竭为临床特征的一系列克隆性干细胞疾病。由此导致的全血细胞减少是MDS患者死亡和生活质量下降的主要原因。在低风险MDS(LR-MDS)患者中，贫血是最常见的血细胞减少。在上一篇文章中，研究者总结了LR-MDS现有治疗方案的最佳使用，着重梳理了对于贫血的治疗。Luspatercept最近被批准用于ESA难治的环形铁粒幼红细胞LR-MDS，发现其输血非依赖性改善，且耐受性良好。虽然贫血是最常见的血细胞减少，但血小板减少和中性粒细胞减少的管理也极具挑战性，这些血细胞减少与贫血同时发生可能决定治疗的策略。在这篇文章中，研究者继续总结LR-MDS治疗选择，并着重梳理对于血小板减少、铁过载的治疗以及探索了新的治疗方案。
贫血
Luspatercept
ESA、HMA和来那度胺治疗失败后如何管理，是LR-MDS患者未被满足的需求。在临床前数据中，转录生长因子(TGF)-β已被证明在MDS发病机制中具有重要作用。TGF-β受体分为三种类型。激活素II受体是II型TGF-β超家族的一员，允许募集和磷酸化下游靶标，包括激活抑制性SMAD蛋白。在MDS中，TGF-β被激活，导致无效红细胞生成。研究发现，激活素受体II配体可中和TGF-β超家族并抑制SMAD蛋白，以实现有效的红细胞生成。对这些新型药物luspatercept和sotatercept进行了研究，发现对LR-MDS有益。
II期PACE-MDS试验是一项单臂研究，评价了luspatercept在LR-MDS和非增殖性慢性粒单核细胞白血病伴贫血，无论是否需要输注红细胞的患者中的疗效与安全性。HI-E的应答率为63%，输血非依赖性为38%。尽管RS（69%和42%）、SF3B1体细胞突变（77%和44%）和sEPO < 200 IU/L（76%和53%）患者的HI-E和红细胞输血非依赖性较高，但具有对比特征的患者仍达到HI-E和红细胞输血非依赖性：无RS（43%和29%）、无SF3B1突变（40%和39%）、且sEPO水平200-500 IU/L（58%和44%）和 > 500 IU/L（43%和14%），分别为58%和43%。发现luspatercept安全可耐受，但在增加剂量时不良反应存在显著差异。
在进一步的研究中，MEDALIST试验将患者随机分配接受安慰剂或luspatercept皮下给药，每3周一次。入组的患者为极低、低和中危MDS-RS患者，一直接受频繁输血，对ESA难治或不太可能有反应。结果显示，luspatercept组38%的患者不依赖输血8周或更长时间，而安慰剂组为13%。此外，在输血负荷较低的luspatercept组患者中观察到较高的缓解。luspatercept耐受性很好，患者很少停止治疗。
此外，一项II期研究在输血依赖性和ESA难治性LR-MDS患者中评价了sotatercept，这些患者在之前接受过HMA或来那度胺治疗。入组的患者被分层至0.1、0.3、0.5、1.0或2.0 mg/kg组，每3周一次给药，主要终点为红细胞血液学缓解率。结果表明，根据IWG-2006，HI-E为49%。患者进一步分为高输血负荷(HTB)（56天内4单位红细胞）或低输血负荷(LTB)（56天内 < 4单位红细胞）。结果显示，49%的患者发生HI-E，HTB和LTB患者分别为47%和58%，中位缓解持续时间分别为169天和652天。值得注意的是，形态学RS亚组患者接受sotatercept治疗的获益可能更大。
如何治疗
研究者的方法是在MDSRS或MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN)RS-血小板增多患者中，将luspatercept视为ESA失败后或缓解几率较低的患者的一线治疗。如果在重度红细胞输血依赖之前引入luspatercept，反应似乎更高，可早期观察到缓解。luspatercept每3次给药后可能需要做1次剂量滴定。研究者在治疗前监测血压，通常在前两个周期观察到患者有疲劳。目前luspatercept无HMA治疗失败后的用药数据，但sotatercept在研究中观察到患者有缓解。
血小板减少
Eltrombopag
MDS中的血小板减少症可导致严重出血，危及生命。在这种情况下也有研究已评价血小板生成素激动剂的使用。在一项I/II期研究中，在LR-MDS和重度血小板减少症患者中比较了eltrombopag（艾曲波帕）与安慰剂。在艾曲波帕组中，观察到47%的患者有血小板缓解，这些缓解中，11例为部分缓解，17例为完全缓解。而在安慰剂组中，仅3%的患者发生血小板缓解。在艾曲波帕组，血小板输注依赖的患者中，54%不再依赖输血，而安慰剂组无患者不依赖输血。在原始细胞过多的难治性贫血，患者更常进展为AML，然而，没有显著证据表明接受艾曲波帕进展为AML的风险增加。
如何治疗
研究者的方法是考虑艾曲波帕单药治疗孤立性血小板减少LR-MDS患者。
铁过载
铁螯合剂
MDS患者不仅存在输血导致的铁过载，还存在无效红细胞生成和炎症致铁代谢异常而导致的铁过载。这些患者的铁过载与生存率降低相关。铁沉积可见于包括肝脏、胰腺和心脏在内的重要器官，引起终末器官损害。尽管许多评价铁螯合治疗(ICT)在LR-MDS中应用的试验是回顾性或非随机的，但确实观察到患者结局的改善。ELESTO试验是首个评价ICT联合deferasirox治疗LR-MDS患者的无事件生存率（EFS）和安全性的前瞻性随机对照试验。
入组的LR-MDS患者铁蛋白水平 > 1000，随机接受ICT或安慰剂治疗。结果显示，接受ICT治疗的患者的中位EFS为3.9年，而安慰剂组为3年。观察到的大部分获益是患者减少了因心脏事件而住院(0.7%vs 3.9%)。遗憾的是，由于入组缓慢，该试验需要从III期重新设计为II期，导致其在确定总生存方面的把握度不足。除ICT组血清肌酐升高外，两组的副作用相似。
如何治疗
研究者的方法是在铁蛋白水平 > 1000 ng/mL和 > 15-20个单位红细胞输血史的患者中考虑口服ICT，目标是铁蛋白水平 < 500 ng/mL。治疗期间监测肾功能很重要。研究者根据风险和潜在获益决定患者的个体化治疗。
新疗法
Roxadustat
EPO的表达通过氧传感酶脯氨酰羟化酶的氧张力进行调节。当氧降低时，脯氨酰羟化酶活性降低，使缺氧诱导因子(HIF)蓄积和转录导致EPO上调。Roxadustat是一种可逆性HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，可促进对缺氧的生理反应，以增加EPO，已用于治疗慢性肾病患者的贫血。在一项开放标签、剂量探索研究中，对24例输血依赖性但LTB的LR-MDS患者给予roxadustat治疗。sEPO水平 > 400的患者未纳入本试验。结果显示，与基线相比，24例患者中的9例(38%)实现了输血非依赖性，58%的患者在任意8周期间实现了输红细胞单位数减少50%。该研究正在III期试验(NCT03263091)中继续进行。
Imetelstat
端粒酶有助于保护染色体区域免受基因组不稳定引起潜在灾难性事件的影响。端粒酶在正常组织中不具有组成活性，但在人类癌症中发现其上调。 imetelstat是一种新型端粒酶抑制剂，在临床前数据中，在血液和实体瘤显示出活性。关于MPN，两项初探性研究发现，使用imetelstat治疗，患者能够达到持久的血液学缓解，一些患者达到完全或部分缓解。在一项研究中，提示携带SF3B1或U2AF1突变的患者的缓解率高于未携带者。最常见的不良反应为骨髓抑制。在一项II/III期试验中，在严重输血依赖和ESA难治的LR-MDS患者中评价了imetelstat的作用。尽管数据是初步的，但在68%的患者中观察到血液学改善，在42%的患者中观察到红细胞输血非依赖性，24%达到完全缓解(CR)或骨髓CR。骨髓抑制也是最常见的不良反应。SF3B1突变的患者与延长的反应相关，变异等位基因频率降低，表明使用imetelstat可能具有疾病修饰活性。
总结
正如研究者们在过去十年中所看到的，LR-MDS的治疗格局正在从以ESA和HMA为骨干演变为基于细胞遗传学、体细胞突变和MDS形态学的进一步个体化治疗。del5(q)患者对来那度胺的反应令人鼓舞，允许其一线使用。目前在MDS-RS和SF3B1突变患者中进行的luspatercept研究也显示明显改善了血液学缓解，从而获得FDA的批准，目前正在进行其在该人群中一线用药的临床试验(NCT03682536)。研究者们将继续沿着这一发展趋势来进行分子诊断和探索新疗法，未来LR-MDS患者会看到更多治疗改善的希望。
Virginia O. Volpe, Rami S. Komrokji. Treatment options for lower-risk myelodysplastic syndromes. Where are we now? Ther Adv Hematol 2021, Vol. 12: 1–10.
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