急性髓系白血病（AML）是一类严重危害人们健康的恶性血液病。尽管在全球范围内提倡的AML规范化分层治疗，有效地改善了该病的疗效和预后，但由于白血病细胞的个体生物学差异，大多数患者最终会出现治疗失败、疾病复发、甚至死亡。对于复发/难治性急性髓系白血病（r/rAML）患者的治疗, 仍是临床面临的难题。最近，在《NEJM》上发表了一篇男性49岁复发急性髓系白血病的病例，今天，我们就跟随这篇病例一起来复习r/rAML的诊疗。
病史资料
现病史：
患者，男，49岁，软件工程师，因“进行性疲乏、劳力性呼吸困难、广泛肌肉疼痛和盗汗3周”来本院就诊。
体格检查：
患者一般情况良好，体温35.7 ℃。体重指数为43。不存在淋巴结病、皮疹或皮肤病变。其余体格检查正常。
既往史：
在此次就诊前14个月，患者因“右上腹疼痛伴恶心呕吐4天”在另一家医院就诊。当时腹部影像学提示急性胆囊炎。初始实验室检查显示外周血可见原始细胞，提示急性白血病。患者即转至另一家医院接受进一步诊疗。在第二家医院，腹部成像证实了急性胆囊炎，并发现结石卡在胆囊颈部。白细胞计数为4200/µl（参考范围，4200~9900），其中40%为原始细胞。外周血涂片显示含Auer小体循环原始细胞。血红蛋白水平为11.7g/dl（参考范围，13.0~17.4），血小板计数为22,000/μl（参考范围，140,000~440,000）。遂进行骨髓活检及腹腔镜胆囊切除术。其他既往史包括肥胖和高血压，但未定期服药。对氯己定过敏，可引起皮疹。无吸烟及酗酒史。无白血病及其他血液系统疾病家族史。
既往实验室检查：
患者在第二家医院的骨髓检查结果显示原始细胞39%、早幼粒细胞3%、中性粒细胞和前体细胞19%、红系前体细胞5%、淋巴细胞30%、单核细胞3%、嗜酸性粒细胞1%和嗜碱性粒细胞小于1%。原始细胞中等大小，核轮廓不规则，染色质中等成团，偶见明显小核仁，胞浆少颗粒。确定了Auer小体。外周血流式细胞术鉴定髓系原始细胞CD34、HLA-DR阴性，CD117、CD33、CD13、髓过氧化物酶阳性。使用荧光原位杂交(FISH)对外周血进行细胞遗传学分析，发现核型正常(46，XY)，无t(15；17)染色体易位的证据。通过聚合酶链反应(PCR)检测和二代测序对外周血进行分子检测，发现NPM1、DNMT3A和NRAS突变，未发现FLT3、IDH1或IDH2突变。该检测的总体结果与世界卫生组织对NPM1突变AML的分类一致。
既往治疗经过：
患者予以柔红霉素和阿糖胞苷3+7标准方案诱导化疗。化疗开始后第34天，中性粒细胞绝对计数为2.2/μl（参考范围，1.5~7.5），血小板计数为536,000/μl。化疗开始后第37天进行的骨髓活检显示骨髓增生良好伴三系造血成熟。无持续或复发性AML的形态学或表型证据。骨髓穿刺原始细胞小于1%。本次就诊前8个月完成4个周期大剂量阿糖胞苷巩固化疗。
既往随访经过：
最后一个化疗周期后进行的骨髓活检显示骨髓细胞正常伴三系造血，无AML的形态学或表型证据。骨髓活检标本二代测序未发现致病性突变。患者在之后的7个月内保持良好。此次就诊前1个月，患者出现轻度白细胞减少，故而进行了更频繁的实验室监测。此次就诊前1周，检查外周血白细胞计数为2600/µl（参考值范围，4000～10000），其中13%为原始细胞。患者即被转诊至本院进行进一步评估。
病例讨论
骨髓活检结果讨论：
患者骨髓活检示增生活跃，内含成片幼稚细胞，与髓系原始细胞一致（图1A和1B）。骨髓穿刺检查示原始细胞中等大小，胞浆少稀疏颗粒状（图1C）；原始细胞占89%。抽吸物流式细胞仪检测，原始细胞CD34、CD117、HLA-DR阴性，髓过氧化物酶阳性。虽然这种免疫表型不典型，但与初诊时所见相似。这些结果与复发性AML一致。
图1 骨髓活检标本和骨髓穿刺液病理
患者在初诊时是原发AML，核型正常，伴NPM1、DNMT3A 和 NRAS 突变，这被评估为AML低危风险，给与DA+HiDAC标准的诱导+巩固治疗。但是在治疗的一年内复发，且复发时NPM1突变和NRAS突变不再被检测到，而检测到一个新的FLT3 内部串联重复突变(FLT3-ITD)。此外，在核型分析中鉴定了 t(3;9) 和 t(3;19) 易位，以及 FISH检测到MECOM的重排（表2）。尽管这些易位的临床意义是不确定的，但它们可以作为克隆演化标志物。对于AML患者来说，突变的NPM1在复发时转为野生型并不典型。然而这样的发现在不同的研究中已观察到有1%~14%的复发。一个目前流行的理论认为，复发时没有检测到的NPM1突变可能来自于诊断时的白血病前克隆。在这些情况下 DNMT3A 突变的高频率支持这一理论。这些获得的基因突变，例如DNMT3A、TET2 或 ASXL1，是公认的克隆演化为AML的早期或白血病前期事件。
表2 骨髓基因检测结果
复发病例管理的讨论：
AML新诊断的成人患者的初始治疗，主要基于患者的形态学，细胞遗传学，分子生物学进行危险分层，再根据患者的年龄，体能状况，并发症等，可以通过多种工具进行评估，对于适合强化化疗的患者，通常接受基于阿糖胞苷和蒽环类的强化化疗方案；而对于不适合强化化疗的患者，通常接受低强度化疗（如去甲基化治疗添加或不添加venetoclax，或低剂量阿糖胞苷治疗）或支持治疗。
对于复发性 AML 患者，例如该患者，我们会寻求三个一般性问题的答案：1) 复发时患者的临床情况是什么样的？2) 复发时患者的分子遗传学和细胞遗传学特征是什么？3）治疗的目标是什么？从既往历史看，这位患者如果他的整体身体状况良好，他会被考虑进行强化再诱导化疗。或如果他的身体状况不佳，他会被考虑接受低强度的化疗。然而，最近，AML在复发时的管理策略发生了重大变化，AML在复发时的突变谱对治疗决策的重新定义变得越来越重要。如前所述，该患者在复发时具有稳定的DNMT3A突变，且新的FLT3-ITD突变也已经出现。 FLT3突变已经有潜在的有效的目标疗法。随着AML克隆结构的演变，在治疗过程中检测到的突变是可变的。我们在AML整个治疗过程中对动态克隆的理解，使动态克隆在治疗决策中发挥更重要的作用（图2A和2B）。
图2A AML发病机制中的获得性突变
图2B 亚克隆及随时间的演变
另外，当开始与任何复发性AML患者进行讨论时，特别是在那些扩大的治疗选择正在被考虑时，重要的是要澄清整体治疗目标。在初诊时，目标是以治愈为目的进行化疗。然而，随着相对较早的疾病复发，治愈的最佳机会将涉及同种异体造血干细胞移植。因此，我们对这位患者的治疗目标是选择一种能够提供最佳缓解机会的方案，理想情况下将达到微小残留病灶（MRD）可以预测移植结果的非常低的水平。有些患者在复发时因疾病的共病或并发症，目标是希望缓解，这种情况下需要跟患者进一步做风险评估。因为AML即使仅针对性姑息治疗，其相关临床症状的治疗负担也是较重的。重要的是要记住患者对疾病的反应和临床的适应度会随着时间而改变，所以即使患者在复发时还没有准备好接受移植，但随着疾病的治疗，患者状态可能会发生变化。
对于病例中这位复发或难治的患者，FLT3突变的AML，口服靶向FLT3的酪氨酸激酶抑制剂gilteritinib被认为是标准治疗。接受gilteritinib的患者比接受标准挽救性化疗的患者有更好的反应和更长的总生存期。然而，尽管gilteritinib对54%的患者有骨髓反应，但是gilteritinib单药实现完全缓解的比率仍相对较低，为21%。这使得该患者需要考虑同种异基因造血干细胞移植。在本例中，该患者迅速进行异基因造血干细胞移植，接受了来自他兄弟的HLA匹配的外周血干细胞。他的移植方案包括氟达拉滨和马法兰。他的移植后过程并不复杂，到第14天的时候检测到供体移植的细胞。鉴于他的FLT3-ITD突变，在大约1个月后重新启用gilteritinib以减少复发的风险。 FLT3抑制剂作为FLT3-ITD患者造血干细胞移植后维持治疗，已显示对首次缓解中的FLT3突变AML患者有益，我们也正在等待一项国际3期试验，其中使用gilteritinib作为维持治疗（Clinical Trials.gov 编号，NCT02997202）的最终结果。
在患者整个治疗过程中我们监测微小残留病（MRD），除了可作为疾病进行危险分层的进一步个体化精准的方式外，也能够追踪低水平的疾病状态并了解亚克隆疾病的发生方式（图2C）。
图2C 可测量的微小残留病
目前该患者为造血干细胞移植后3个月，一般情况良好，有一个完整的恢复，没有移植物抗宿主病的证据。骨髓活检再分期将包括对FLT3可测量MRD的评估。他的免疫抑制治疗已经开始并逐渐减少。
该患者最终诊断
复发性急性髓系白血病（野生型NPM1和新发现的FLT3 内部串联重复突变）。
Andrew M. Brunner, M.D., Richard A.et al. Case 26-2021: A 49-Year-Old Man with Relapsed Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2021;385:834-43.
排版编辑：Jenny
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