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【BMC MEDCINE】克唑替尼为一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者获益显著

2021年10月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗研究进展迅速。随着临床对ROS1、MET等罕见靶点的了解逐步深入，相关研究也越来越多。对于ROS1阳性晚期NSCLC，已经有克唑替尼获批。近期BMC Medicine期刊发表一项评估克唑替尼一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC的安全性和有效性的回顾性研究，【肿瘤资讯】特邀请杨农教授、张永昌教授、张翔宇博士进行专访，解读这一回顾性研究对临床实践的影响。

杨农教授湖南省肿瘤医院肺胃肠内科

肿瘤内科教研室主任、肺胃肠肿瘤内科主任、博士后导师

国家科技重大专项首席专家
国家药监总局新药审评专家
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗、非小细胞肺癌、药物研发专委会委员
中国抗癌协会青委会、抗肿瘤药物专委会常委
中国医师协会结直肠肿瘤内科专委会委员
CTONG主要研究者
湖南“225工程”医学学科带头人
湖南省肿瘤化疗质量控制中心主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

张永昌教授湖南省肿瘤医院肺胃肠内科

医学博士、副主任医师、硕士生导师

肺胃肠内科副主任

湖南省科技创新领军人才、优青

湖南省委组织部“湖湘青年英才” “年轻优秀科技人才”

湖南省“225”人才工程优秀科技人才

长沙市第五届“十大杰出青年”

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会/肿瘤呼吸病学专委会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员

中国初级保健基金会肺癌专委会委员

CSCO YOUNG 委员/PICOS YOUNG 主任委员

10项省级专业委员会副主任委员/常委/委员

国自（2项）/湖南省重点研发计划（2项）

《Annals of Translational Medicine》 editor（IF=3.6）

近5年以第一作者或通讯作者在《Lancet Oncology》《JCO》《JTO》《JNCI》《Oncogene》《EJC》《JAMA Network Open》等杂志发表SCI论文50余篇

张翔宇博士湖南省肿瘤医院肺胃肠内科

医学硕士、中南大学临床医学博士在读

中南大学硕士优秀毕业生
近3年以第一作者、共同第一作者于《JAMA Network Open》（IF=8.48）《the American journal of gastroenterology》（IF=10.9）《Lung cancer》（IF=5.7）《BMC Medicine》（IF=8.4）发表7篇SCI论文

克唑替尼是目前国内唯一获批ROS1阳性晚期NSCLC治疗的靶向药

ROS1融合基因在NSCLC中的发生率仅为1%~2%，主要发生于肺腺癌，靶向治疗获益显著。因此，对于非鳞NSCLC患者，均应进行ROS1融合基因检测，另外对于不吸烟的鳞癌、腺鳞癌患者，也推荐检测。

克唑替尼是目前国内唯一获批ROS1阳性晚期NSCLC治疗适应证的靶向药，Ⅰ期PROFILE 1001研究中位OS达到51.4个月。一项国内多中心的回顾性研究显示，ROS1阳性晚期NSCLC患者一线接受克唑替尼治疗的中位PFS达23个月，中位OS接近60个月。另一项国外小样本真实世界研究也告诉我们，克唑替尼耐药后序贯Lorlatinib，其中位OS可达到90.3个月。总的来说，克唑替尼在ROS1阳性的NSCLC患者中的疗效毋庸置疑。

本研究证明，克唑替尼使ROS1阳性晚期NSCLC获益显著

该研究是一项最大样本量的真实世界研究，研究纳入447例患者ROS1阳性患者，最终入组235例NGS却真的ROS1阳性晚期NSCLC。将所有患者一线治疗分为克唑替尼组（168例）与一线化疗组（67例）。

图1. 研究设计示意图

结果显示，克唑替尼用于一线治疗ROS1阳性NSCLC的ORR为 85.7%(144/168)，化疗组ORR 为44%(28/67)。克唑替尼组患者(n = 168)的中位无进展生存期(PFS)显著长于化疗组患者(n = 67)（18.0个月vs. 7.0个月，P < 0.001）。携带单一CD74-ROS1的患者(n = 90)使用克唑替尼后的中位PFS显著短于携带非CD74 ROS1融合的患者(n = 69)（17.0个月vs. 21.0个月；P = 0.008）。

研究结果还有一些其他有趣的发现：

克唑替尼治疗后，进展模式为颅内和颅外转移的患者的PFS具有统计学差异(P = 0.007)。
克唑替尼治疗基线脑转移的患者中，颅内进展的患者(n=16)比颅外进展的患者(n=18)中位PFS长(17.0个月vs 8.0个月；P = 0.04；HR=0.59，95%CI 0.23 ~ 0.95)。
颅内进展 (n=24)的基线无脑转移患者的中位PFS比颅外进展 (n=46)的患者长(26.5个月vs 13.5个月； P < 0.001；HR=0.51，95%CI 0.31 ~ 0.83)。
在CD74-ROS1和非CD74-ROS1融合患者中，研究显示一线克唑替尼治疗的进展模式没有差异(颅内进展41.0% vs 46.8%；颅外进展59.0%对53.2%；P = 0.679)。

TP53突变是最常见的伴随突变，在13.1%(7/54)的CD74-ROS1融合患者和18.8%(6/32)的非CD74 ROS1融合患者中检测到TP53突变。伴随TP53突变的患者(n = 13)的PFS显著短于野生型TP53患者(n = 81)（6.5个月vs. 21.0个月；P < 0.001）。与无伴随突变的患者(n = 58)相比，携带伴随多驱动突变(n = 9)（11.0个月vs 24.0个月；P = 0.0167）或伴随肿瘤抑制基因（即TP53、RB1或PTEN）(n = 25)（9.5个月vs 24.0个月；P < 0.001）的患者PFS显著更短。

该团队还对耐药机制展开深入探讨，为后续治疗方案提供参考。

精准时代， ROS1阳性晚期NSCLC有赖精准检测

对于ROS1基因融合检测技术的选择，美国的PROFILE 1001 ROS1队列研究使用的是FISH检测，在50例患者中检测到了49例ROS1阳性，未检测到ROS1阳性的患者经RT-PCR检测为阳性，且克唑替尼治疗有效。而OO12-01研究使用的是RT-PCR（AmoyDx-RT-PCR-ROS1），该方法可检测到多个融合基因伙伴，并发现在治疗反应上的不同，对于NSCLC患者的治疗决策和了解克唑替尼的耐药机制具有重要的意义。对此，多位临床专家在ASCO、CSCO等大会上均对RT-PCR法检测ROS1基因融合给予了肯定，该方法快捷、成本可控的特点非常适合在临床环境下广泛应用，如能在初始阶段实现大panel NGS深度测序，则有助于判断疗效、检测复发。

ROS1阳性晚期NSCLC全程管理亟待探索

当患者明确诊断为ROS1阳性晚期NSCLC时，需及时给予针对性的靶向药物治疗，才能使患者治疗获益的最大化。

此外，局部治疗（手术、射频等手段）依然是晚期NSCLC治疗不可获取的重要组成部分。

另外，我们建立超过400例ROS1阳性的肺癌数据库，包含匹配的样本，欢迎与各位老师们共同讨论、共同进步，进而让患者获益最大化。

PP-XLK-CHN-0772

有效期至：2023-10-18

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：Cindy.W

2022年04月14日

姜香玉

丹东市第一医院 | 放疗科

局部治疗（手术、射频等手段）依然是晚期NSCLC治疗不可获取的重要组成部分。

2022年04月13日

姜香玉

丹东市第一医院 | 放疗科

局部治疗（手术、射频等手段）依然是晚期NSCLC治疗不可获取的重要组成部分。

2022年03月04日

陈周行

湖南旺旺医院 | 肿瘤科

克唑替尼为一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者获益显著