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乳腺癌新辅助治疗与前哨淋巴结活检

2021年11月10日

作者：石志强

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在我国位列女性恶性肿瘤发病率的第1位，其发病率呈逐年上升趋势。随着钼靶摄像广泛应用于乳腺癌的筛查，越来越多的早期乳腺癌被发现。区域淋巴结状况是乳腺癌最重要的预后指标，并可指导术后辅助治疗方案的制定，因此，准确评估淋巴结转移状况始终是乳腺癌研究的热点问题。自1993 年Krag提出乳腺癌前哨淋巴结（Sentinel lymph node，SLN）的概念后，乳腺癌的淋巴结分期也开始迈向微创时代。随着诊疗技术的不断发展和前哨淋巴结活检术（Sentinel lymph node biopsy，SLNB）的应用，腋窝淋巴结的诊疗技术已经逐渐达到微创和个体化的水平。循证医学Ⅰ级证据证实，腋窝SLNB可准确反映乳腺癌患者的腋窝淋巴结状况，腋窝SLN阴性患者接受SLNB替代腋窝淋巴结清扫术（Axillary lymph node dissection，ALND）后腋窝复发率极低。同时，SLNB相比ALND，可以大大减少患者上肢淋巴水肿、疼痛、麻木以及肩关节运动受限等手术并发症，显著改善生活质量。另外，指南对于仅有1~2枚SLN转移且计划接受保乳手术和常规分割全乳放疗的早期乳腺癌患者不推荐ALND、计划接受全乳切除术的早期乳腺癌患者推荐腋窝放疗替代ALND。因此，SLNB已迅速替代ALND成为初始临床淋巴结阴性（clinically nodal-negative，cN0）乳腺癌患者的标准处理模式。

新辅助治疗（neoadjuvant treatment，NAT）目前已成为局部晚期乳腺癌及炎性乳腺癌最佳治疗模式，以及大多数Ⅱ、Ⅲ期HER2阳性和TN乳腺癌患者的优选治疗模式。NAT是指对非远处转移肿瘤在术前进行的系统性细胞毒性药物治疗，又称术前化疗或诱导化疗，已得到广泛认可和应用，NAT不仅可使不可手术切除的乳腺癌变为可手术，而且可使有保乳意愿的患者实现保乳，同时也起到了体内药敏试验的作用。

石志强

医师

山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会青委
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗分会青委
济南市高层次人才
第1作者发表SCI 及核心期刊论文7篇
参与国家级基金两项、省级基金两项，主持吴阶平基金一项
多次荣获国内外乳腺癌会议优秀论文

cN0患者NAT与SLNB的最佳时机

随着SLNB的发展，SLNB替代ALND已成为cN0患者的标准分期技术，但对于行NAT的cN0患者SLNB最佳时机目前还未达成共识。NCCN乳腺癌临床实践指南V1和V2版（2017年）推荐，对于行NAT的cN0患者，NAT前后均可行SLNB，而V3版之后的指南则更改推荐NAT后行SLNB。St.Gallen专家共识（2017年）中，对于cN0患者行NAT时95.7%专家推荐行SLNB，但对于行NAT与SLNB时机，专家意见并不一致，60%专家支持NAT后行SLNB，而20%专家认为NAT前适宜行SLNB。

我们中心的一项研究发现HER2阳性行靶向治疗和TN的临床淋巴结阳性（clinical nodal positive, cN+）患者NAT后腋窝病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）率分别为41.0%和62.1%，较HR+/HER2-患者（19.8%）显著增高（P<0.001）。根据cN+患者腋窝pCR情况，我们推断存在腋窝淋巴结（axillary lymph nodes，ALNs）隐匿性转移的HR+/HER2-的cN0患者NAT后ypN0较低，而HER2阳性行靶向治疗和TN的cN0患者NAT后ypN0较高。NSABP B-32研究和AMAROS试验均发现cN0患者NAT前行SLNB约30%为SLNs阳性，依据ASCOG Z0011试验和AMAROS试验结果，cN0患者（SLNs阳性）中80%为1～2枚SLNs阳性可行全乳放疗或乳房切除术后腋窝放疗避免ALND，这就使约94%（70%+30%×80%）的患者避免ALND。NCCN乳腺癌临床实践指南推荐，NAT后SLNs阳性，即使为孤立性癌细胞，ALND仍是标准治疗。我们中心另一项研究显示，HR+/HER2-患者NAT后ypN+率为24.6%，该部分患者NAT后仍需接受ALND，较NAT前行SLNB显著增高；HER2阳性行靶向治疗、TN患者NAT后ypN0率分别为94.1%和96.9%，NAT后行SLNB能进一步避免ALND。HER2阳性和TN患者NAT后pCR可作为远期生存的替代指标更好地评估预后，而HR+/HER2-患者NAT后pCR与远期生存获益关系不大。我们的研究中，HER2阳性行靶向治疗、TN患者NAT后pCR率分别为58.8%和21.9%，较HR+/HER2-患者显著增高。HER2阳性行靶向治疗和TN患者NAT后行SLNB，3%～6%为ypN+，较NAT前行SLNB（30%）显著降低。因此，HR+/HER2-的cN0患者推荐NAT前行SLNB，而HER2阳性行靶向治疗和TN的cN0患者推荐NAT后行SLNB。

cN1患者NAT后的SLNB

SLNB作为乳腺癌的微创分期技术，随着越来越多循证医学证据的积累，它不仅可以在腋窝SLN阴性的患者中，安全、有效的替代ALND；而且可以在SLN阳性的患者中选择性的替代ALND。St. Gallen专家共识（2017年）对于初诊cN1且NAT后ALN转阴患者，53.6%的专家认为NAT后行SLNB检出的SLN>2枚才能保证其准确性。Z1071试验和SENTINA试验证实，使用联合示踪剂、检出SLN>2枚及NAT前标记阳性ALN并于术中检出，可将假阴性率（false negative rate，FNR）降低到10%以下，NCCN乳腺癌临床实践指南（2017年）也推荐使用以上技术行SLNB（2B类证据）。因此对于初始cN1患者NAT后前哨的可行性，应合理选择进行前哨的患者(T1-3N1)、使用双示踪剂、检出≥3 SLNs及NAT前阳性ALN放置标记夹并于术中检出。

目前，针对双示踪剂国内外指南均推荐联合使用核素和蓝染料。对于蓝染料示踪剂，国内较多应用亚甲蓝，国外较多应用专利蓝及异硫蓝。不同蓝染料作为示踪剂进行SLNB的成功率和假阴性率相似。但是，亚甲蓝颗粒小，在乳腺组织内的弥散范围较广、染色的淋巴管较细，因此，不具备淋巴结靶向药物的特点。而示踪用盐酸米托蒽醌注射液是一种新型生物自组装纳米晶淋巴示踪剂，局部注射后，在生理条件下，药物分子通过非共价相互作用自发形成球形纳米晶体（粒径≈100nm），分布均匀、表面光滑。由于形成的纳米晶的直径约100nm大于毛细血管内皮细胞间隙（30-50nm），小于毛细淋巴管内皮细胞间隙（120-500nm），因此盐酸米托蒽醌注射液可选择性进入毛细淋巴管内，然后通过淋巴引流到达并富集于区域淋巴结，并在淋巴结驻留，达到淋巴结染色示踪效果。所以盐酸米托蒽醌注射液具有淋巴靶向性、可视性好、安全、易操作四大特点。

St.Gallen专家共识（2021年）也有关于靶向腋窝淋巴结清扫（targeted axillary dissection，TAD）的投票：经细胞学/组织学证实具有良好临床反应的cN1患者，将接受包括腋窝在内的放射治疗，如果存在标记夹淋巴结，85%的专家一致认为ALND可以避免；60%的专家认为TAD是标准腋窝清扫的适合选择；90.20%的专家认为TAD适用于“cN1且初始累积淋巴结已夹标/标记，术前已转化为cN0”的患者。

NAT后选择性豁免SLNB

SLNB虽然为一种微创分期技术，但仍存在一定的创伤性及并发症，SLNB术后18个月内出现淋巴水肿及感觉异常的比例分别为7.0%和8.7%。随着分子分型指导的NAT和靶向治疗效果不断改善，pCR率不断提高，HER2阳性和TN患者尤其显著，pCR率可达到60%或更高。NAT后pCR不仅可作为乳腺癌患者远期生存的替代指标，而且影响着乳腺癌局部区域的降阶梯治疗。NAT不仅可使乳腺原发肿瘤降期以增加保乳手术的机会，也可使约40%的ALN阳性患者降期为阴性患者。

迄今为止，乳腺癌的外科治疗已进入不断优化的降阶梯治疗，乃至避免手术的时代。正在进行的SOUND研究（NCT 02167490）和INSEMA研究（NCT 02466737）旨在探索早期乳腺癌患者腋窝临床及超声检查阴性能否避免SLNB，而ASICS研究拟探索cN0患者NAT后避免SLNB的可行性。这三项研究结果的公布可能会改变目前的临床实践，从而提出cN0患者在SLNB替代ALND的基础上进一步实现腋窝降阶梯处理（避免腋窝手术分期）的新理念。

美国MD Anderson癌症中心对527例T1-2N0-1M0的HER2阳性和TN患者行前瞻性队列研究，以期用乳房pCR（breast pCR, bpCR）预测NAT后ypN0的患者，并开展免除腋窝手术的临床研究，结果发现，初始超声显示，cN0组290例，NAT后bpCR和未达bpCR患者分别为116和174例，其ypN0者分别为116和164例（100.0%和94.3%，P<0.01）；初始活检证实cN1组237例，NAT后bpCR和未达bpCR患者分别为77和160例，其ypN0者分别为69和68例（89.6%和42.5%，P<0.01）。NAT后未达bpCR的cN1患者ALN转移的RR较bpCR患者高5.30倍（95% CI：2.7~10.3，P<0.001）。在上述研究的基础上，美国MD Anderson癌症中心回顾性纳入30821例T1-2N0-1M0的乳腺癌患者，结果显示，NAT后bpCR的HER2阳性和TN的cN0患者ALN残留转移的风险<2%，可考虑避免腋窝手术。我们的研究结果显示，NAT后bpCR的cN0及部分cN1患者（NAT后降期为ycN0）的ypN0率为97.6%（40/41），其腋窝转移风险较低，使其NAT后选择性避免腋窝手术分期成为可能，与Siso等的研究结果相一致。本研究结果也显示，NAT后bpCR的cN1患者虽有2例ALN转移，但病理学检查未发现≥3枚阳性ALN转移的患者，提示NAT后bpCR的cN1患者ALN残留转移负荷较低，仍可考虑选择性避免腋窝手术分期，这将有助于降低术后并发症、改善患者的生活质量、降低医疗成本。

综上所述，cN0患者NAT与SLNB的最佳时机应综合考虑肿瘤负荷、分子分型、手术方式进行个体化确定。SLNB作为乳腺癌的微创分期技术，它不仅可以在腋窝SLN阴性的患者中，安全、有效的替代ALND，而且可以在SLN阳性的患者中选择性的替代ALND。大多数乳腺癌患者接受多种手段的治疗，一种治疗手段疗效的提高可明显降低其他手段的绝对获益；系统治疗降低远处转移导致的死亡风险，这也许减少局部区域治疗的绝对获益，但系统治疗后合理的局部区域治疗也将改善预后。因此精准医学时代应是系统治疗基础上的外科处理。

责任编辑：Jo
排版编辑：Chery