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8月份，美国癌症研究协会（AACR）九份期刊的编辑们选择重点推荐两项临床试验成果，一项是揭示Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）突变导致对抑制剂的获得性耐药的研究，另一项是区分急性髓系白血病与克隆性造血的新方法。与往常一样，重点推荐的文章可限时免费在线阅览全文。
《Cancer Discovery》
KRAS开关II口袋的一个新突变和导致RAS–MAPK通路再激活的多克隆变异，造成对KRASG12C抑制剂的临床获得性耐药
近年来，针对致癌性KRASG12C突变的抑制剂，包括sotorasib（商品名：Lumakras）和adagrasib，在临床上得到了快速的发展。然而，许多患者对这些抑制剂产生了耐药性，这已在细胞和动物模型研究中得到了证实，但尚未在人体中进行全面表征。本研究的作者评估了一位非小细胞肺癌患者的肿瘤的耐药机制，其肿瘤最初对adagrasib有应答，之后产生了耐药性并迅速进展。利用游离DNA测序和对adagrasib治疗前后采集的样本进行微滴式数字PCR，研究人员在复发的肿瘤中鉴定出10个新的突变，所有突变都与丝裂原相关蛋白激酶（MAPK）通路的激活有关。其中包括3个神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）突变、3个MAPK突变、1个v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）V600E突变，和3个新的KRAS突变。在KRAS突变中，两个（KRASG13D和KRASG12V）已经被证明与耐药性有关。第三个，KRASY96D，发生在KRAS中一个以前从未发现过突变的区域。研究人员证实，adagrasib（与其他已有的KRASG12C抑制剂一样，可使KRAS陷入失活状态）无法与KRASY96D结合，也无法抑制表达KRASY96D突变型的细胞的生长。研究人员随后发现一种新的KRASG12C抑制剂——RM-018，可以抑制激活状态的KRAS的活性，并表明该药物对KRASG12C、KRASY96D突变型和双突变型细胞有效。这些数据表明，RM-018可能作为一种克服KRAS抑制剂耐药性的新药，具有治疗潜力。本文被推荐为8月这一期的封面，相关的述评见此处。
《Clinical Cancer Research》（8月1日刊）
LIBRETTO-001试验中Selpercatinib用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌的颅内疗效
1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）中存在致癌性RET融合，并且这其中约50%的人群会出现脑转移。selpercatinib是一种RET抑制剂，其作用是在中枢神经系统中达到足够的水平以抑制RET。美国已批准使用Selpercatinib治疗转移性NSCLC，但其治疗脑转移瘤的临床疗效尚不明确。在这项I/II期临床试验中，研究人员评估了selpercatinib治疗RET融合阳性的NSCLC患者脑转移的疗效。本研究纳入了80例基线时就存在脑转移的患者。在22例基线时有可测量颅内病灶的患者中，颅内缓解率为82%，有23%的患者完全缓解。在所有缓解者中，9.5个月后未达到中位缓解持续时间。所有80例患者的中位颅内无疾病进展生存期为13.7个月。作者得出结论，在RET融合阳性的转移性NSCLC患者中，selpercatinib可能产生稳健持久的颅内缓解。本研究在8月1日这一期被重点推荐。
《Cancer Prevention Research》
局部给予抗PD-1可在4NQO诱导的口腔癌变小鼠模型中预防癌前病变进展
口腔癌最初通常是一小片非典型细胞，通过积累更多的突变而进展为癌症。免疫检查点抑制剂，如抗程序性死亡受体-1（PD-1）抗体，已在小鼠模型中被证明可减缓口腔癌前病变的进展，但全身性抗PD-1疗法有可能产生显著的副作用。本研究的作者研发了一种可通过注射而在口腔肿瘤局部给药的抗PD-1水凝胶。研究人员使用致癌物4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO）饮水法诱导野生型p53或R172H突变型p53小鼠发生口腔肿瘤。经过4周的4NQO处理后，研究人员将抗PD-1水凝胶或对照水凝胶注射到小鼠的舌头中，继续观察小鼠5周。抗PD-1水凝胶使野生型p53小鼠的高级别舌病变数目从29%减少到14%，使p53R172H小鼠的高级别舌病变数目从60%减少到20%，增加了CD4+和CD8+ T细胞的浸润，减少了调节性T细胞向肿瘤的浸润。肿瘤常通过沉默cGAS-STING通路促进免疫逃避，这促进了抗肿瘤树突状细胞的成熟。研究人员在此表明，使用抗PD-1水凝胶疗法可恢复野生型p53肿瘤中STING的表达和树突状细胞的浸润，对p53R172H肿瘤也有一定的恢复。本研究表明，局部给予抗PD-1抗体可能延缓口腔癌前病变发展为口腔癌的进程。本文被推荐为8月这一期的封面。
本期封面展示了p53突变的口腔癌小鼠模型的癌前细胞染色图像。
《Molecular Cancer Research》
天冬酰胺生物合成的增加可促进脑瘤干细胞代谢的可塑性和对氧化应激的抵御
大多数胶质母细胞瘤存在天冬酰胺合成酶（ASNS）基因的拷贝数改变，这种改变会造成生存率降低。本研究的作者检测了ASNS拷贝数改变对脑癌细胞的影响。作者利用来自患者的胶质瘤干细胞，发现ASNS基因表达的变化导致代谢改变，比如导致基础代谢谱变慢，而需要时糖酵解和氧化磷酸化能力增强。当注射到小鼠的脑组织中时，这些代谢的改变导致了胶质瘤干细胞的增殖和扩散增加。此外，由于对氧化应激和其他形式细胞应激的抵御能力增强，由ASNS拷贝数改变介导的代谢改变导致了放疗抵抗。研究人员观察到，ASNS的过表达促成了一个抗氧化水平增强的肿瘤微环境，提供了潜在的治疗机会。总之，结果表明ASNS的拷贝数改变导致代谢改变，这可能促进肿瘤的生长和扩散，并可能产生对疗法的抗性。本文在8月这一期被重点推荐。
《Cancer Immunology Research》
树突状细胞交叉激活受损导致的部位特异性免疫逃逸
肿瘤可以通过多种方式从免疫系统逃脱，这可以由肿瘤或其微环境介导。根据肿瘤的起源部位能在多大程度上预测免疫逃逸策略目前尚不清楚。在本研究中，研究人员力求确定微环境对胰腺癌免疫应答的作用。将经过工程改造以便表达免疫原性卵清蛋白肽（Ova）的胰腺癌细胞注射到小鼠的胰腺、腹膜、静脉或皮下，并监测肿瘤生长和免疫细胞浸润。缺乏Ova的细胞在所有部位都生长旺盛，而表达Ova的细胞仅在胰腺和腹膜中生长。来自这些部位的肿瘤未失去Ova的表达或递呈Ova所需的MHC蛋白的表达，并且当重新移植到新的小鼠皮下时，它们并没有生长，表明免疫逃逸存在部位特异性。研究人员发现，患有胰腺或腹膜肿瘤的小鼠产生的Ova靶向T细胞不如皮下注射的小鼠多，而且Ova靶向T细胞的成功激活依赖于CD40介导的树突状细胞活性。CD40激动剂疗法可预防或显著延缓胰腺或腹膜肿瘤的生长，而常用的抗PD-1和抗CTLA4免疫疗法无此效果。本研究表明，免疫逃逸机制具有部位特异性，治疗策略可能需要因地制宜。本文被推荐为8月这一期的封面。
本期封面展示了在小鼠皮下生长的染色胰腺肿瘤切片（左）的艺术图示（右）。
《Cancer Research》（8月15日刊）
机场相关超细颗粒与恶性脑癌风险的相关性：一项多种族队列研究
超细颗粒（UFP）是直径小于或等于100纳米的颗粒，可通过循环或嗅束到达大脑，被认为可增加脑癌风险。在本研究中，作者研究了机场相关的UFP（主要来自飞机尾气排放）与1993-1996年至2013年居住在洛杉矶国际机场周围的75936人中脑癌和脑膜瘤发病率之间的相关性。在所有受试者中，脑癌的风险随着接触机场相关UFP的增多而增加（每6700个颗粒/cm3增加12%）。非洲裔美国人对机场相关UFP的接触量最多，UFP接触量每增加一个四分位距，患脑癌的风险就增加32%。而机场相关UFP与脑膜瘤的风险增加之间无相关性。作者指出，接触机场相关的UFP可能是脑癌的一个危险因素。
《Blood Cancer Discovery》
利用个体化单细胞蛋白质组学区分白血病和非恶性克隆
克隆性造血是一种与衰老有关的现象，造血干细胞发生突变，然后遗传给其所有后代。在克隆性造血中观察到的突变可能与在急性髓系白血病（AML）中观察到的相似，因此使用bulk DNA测序很难区分这两种情况，这可能使使用游离DNA技术监测AML残留病变得困难。本研究的研究人员采用多种技术联用的方法，在3例患者中区分了与克隆性造血相关的突变细胞群和与AML复发相关的突变细胞群。他们首先对白细胞进行了bulk DNA测序，从而确定可能与这两种情况有关的突变。然后创建了针对每例患者突变的单细胞DNA测序探针，并使用了一种名为CITE-seq的方法，该方法将测序与细胞表面蛋白的图谱相结合，从而区分每个克隆种群。研究人员能够在所有3例患者中区分AML细胞和来源于克隆性造血的细胞，说明这些方法可以提高监测AML复发的准确性。
《Molecular Cancer Therapeutics》
具有高药物抗体比的5T4靶向scFv-Fc抗体偶联药物ASN004在临床前模型中诱导肿瘤完全、持久地消退
5T4癌胚抗原在正常成体细胞中表达有限，但在多种恶性肿瘤中均有表达，是一个潜在的治疗靶点。ASN004是一种抗体偶联药物，旨在将具有细胞毒性的澳瑞他汀F-羟丙基酰胺运送至表达5T4的细胞内。在本研究中，作者研究了ASN004的药理学、毒性和药代动力学特性。发现ASN004对5T4抗原具有高亲和性，它选择性地结合到表达5T4的癌细胞上并被其内化。此外，ASN004表现出对多种癌细胞系的细胞毒性，并在各种肿瘤异种移植小鼠模型中导致肿瘤消退，比如在宫颈癌模型中完全消退。与一些现有的抗体偶联药物的头对头比较表明，ASN004在胃肿瘤和肺肿瘤模型中的疗效分别高于曲妥珠单抗-DM1和5T4靶向PF-06263507。ASN004在狨猴中也有良好的耐受性。作者得出结论，ASN004可能是一种有前景的抗体偶联药物，建议进一步进行临床评估。本文在8月这一期被重点推荐。
《Clinical Cancer Research》（8月15日刊）
使用IDH1/2突变型的双重抑制剂Vorasidenib治疗复发性或进展性胶质瘤：首次人体I期试验结果
在大多数低级别胶质瘤中，编码异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）的基因发生了突变。Vorasidenib是首创的IDH1突变型和IDH2突变型的双重抑制剂，能够渗透大脑。在这项I期临床试验中，研究人员评估了Vorasidenib在治疗93例IDH1/2突变的实体瘤患者（包括52例复发性或进展性胶质瘤患者）中的安全性和疗效。研究人员报告称，Vorasidenib具有良好的安全性，并且剂量限制性毒性是可逆的。18%的非增强胶质瘤患者有客观缓解，其中包括1例部分缓解和3例轻微缓解。非增强胶质瘤患者的中位无疾病进展生存期为36.8个月，增强胶质瘤患者的中位无疾病进展生存期为3.6个月。此外，在多例非增强胶质瘤患者中观察到肿瘤持续缩小。作者得出结论，Vorasidenib耐受性良好，并且有迹象表明其对复发性或进展性IDH1/2突变的非增强胶质瘤患者具有临床疗效。本文在8月15日这一期被重点推荐。
《Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention》
外祖母围产期血清DDT与外孙女早发月经初潮及成年肥胖的关系：儿童健康和发育队列研究中的三代人
DDT是一种在20世纪中期被大量使用的杀虫剂，1972年在美国被禁用，因为有证据表明它能导致人类和动物的多种疾病。早期的研究表明，母亲在怀孕期间接触DDT，将导致女儿罹患包括乳腺癌在内的某些癌症的风险更高。然而目前还没有人研究过这种情况对外孙女的影响，而外孙女当时作为卵母细胞正在其胎儿母亲体内发育，也接触到了DDT。本研究的作者检测了1959年至1967年间采集的孕妇血清样本中o,p’-DDT的浓度（这种形式的DDT对人类的危害最大）。2010年至2013年，一部分这些女性的女儿和外孙女被邀请参加了三代乳腺癌研究，她们完成了问卷调查，并在护士家访期间测量了身高、体重和腰围。本研究的作者发现，在外孙女们中，o,p’-DDT血浆浓度处于最高三分位的正常体重女性比o,p’-DDT血浆浓度处于最低三分位的正常体重女性发生肥胖的可能性高2-3倍，并且在11岁之前经历月经初潮的可能性大约是后者的2倍。由于肥胖和早发月经初潮都会增加乳腺癌的风险，因此本研究表明，60年前接触过DDT，仍然可能影响当今女性的癌症风险。本文在8月这一期被重点推荐，相关的述评见此处。
《Cancer Research》（8月1日刊）
来源于肠道菌群的短链脂肪酸通过IGF1信号通路促进前列腺癌生长
众所周知，肥胖和高脂肪饮食（HFD）会增加前列腺癌等多种癌症的风险。肠道菌群的组成不同也被证明会影响癌症风险，而鉴于饮食会严重影响微生物菌群，本研究的作者力求确定抗生素能否抑制HFD喂养小鼠前列腺癌的进展。对经过基因工程改造从而诱发前列腺肿瘤的小鼠进行正常喂养或HFD喂养，同时饮食中添加或不添加由氨苄西林、万古霉素、甲硝唑、新霉素和庆大霉素组成的抗生素混合物。HFD喂养小鼠的前列腺肿瘤负荷明显高于正常喂养的小鼠，而抗生素治疗则降低了其前列腺肿瘤负荷。研究人员发现，接受抗生素治疗的HFD喂养小鼠的微生物菌群与未接受抗生素治疗的正常喂养小鼠或HFD喂养小鼠的微生物菌群明显不同。为了评估这些变化对前列腺的影响，研究人员对接受和未接受抗生素治疗的HFD喂养小鼠的前列腺组织进行了基因表达分析，发现了包括致癌性胰岛素样生长因子-1（IGF-1）在内的64个差异调控基因。此外，抗生素治疗还抑制了已知在IGF-1下游发挥作用的致癌性MAPK和PI3K通路。研究人员发现，接受抗生素治疗的小鼠产生的可促进IGF-1表达的短链脂肪酸更少。而且，重新给予短链脂肪酸会增加前列腺中IGF-1的表达和前列腺肿瘤的形成。本研究表明，抗生素疗法可能通过降低IGF-1的表达，成为治疗前列腺癌的有效策略。本文在8月1日这一期被重点推荐。
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