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内乳淋巴结放疗是否利大于弊？指征是内乳淋巴结放疗的关键——内乳前哨淋巴结活检微创诊断技术指导精准分期与个体化放疗

2021年09月16日

作者：邱鹏飞

本文将针对内乳淋巴结诊断和处理等相关热点问题进行详细阐述。

邱鹏飞

副主任医师

山东省肿瘤医院乳腺外科一病区行政副主任
医学博士博士后硕士生导师
齐鲁卫生与健康杰出青年人才
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
中国抗癌协会国际医疗交流分会委员
山东省高等学校青创人才团队核心成员
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗学分会委员
主持国家自然科学基金面上/青年项目, 中国博士后科学基金面上项目等各级课题10余项
第一/通讯作者在Lancet Oncology等学术期刊发表论文30余篇

内乳淋巴结和腋窝淋巴结同是乳腺癌转移的“第一站”淋巴结，是确定乳腺癌分期、预后和辅助治疗方案的重要依据。目前，我们对乳腺癌原发肿瘤及腋窝淋巴结的处理已经接近个体化水平，但由于缺乏评估内乳淋巴结转移状况的微创技术，常导致分期不准确、治疗不足/过度。随着乳腺癌诊疗模式的日趋完善，针对内乳淋巴结的处理也经历了激进处理—完全忽略—重新评估的演变过程：上世纪四五十年代，在传统乳腺癌根治术的基础上增加内乳淋巴结清扫构成了乳腺癌扩大根治术，那时针对内乳淋巴结的局部处理理念为最大限度的外科干预。但是，由于内乳淋巴结清扫术大大延长了手术时间，除了要求手术医生具备更多手术经验和较高手术技巧外，术中和术后并发症也随之增多；并且在缺乏有效全身治疗支持的时代背景下，额外的内乳淋巴结处理并没有改善预后。因此，随着乳腺癌改良根治术和保乳手术的逐渐兴起，内乳淋巴结渐渐淡出了外科医生的手术野。近年来，新型化疗药物和靶向药物的出现使乳腺癌患者的生存不断改善，随着精准放疗技术和微创外科技术的日趋优化，在优效全身治疗支持的背景下，针对内乳淋巴结的诊断和处理再次成为乳腺癌领域研究的焦点问题。

欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）22922/10925研究分析I～III期乳腺癌患者术后内乳和锁骨上内侧淋巴结放疗的生存结局，15年随访结果显示：内乳和锁骨上内侧淋巴结放疗可以显著降低乳腺癌死亡和乳腺癌复发风险，但对总生存、无病生存和无远处转移生存无明显改善。对比MA.20和DBCG-IMN的研究结果（表），随着有效系统治疗的实施和内乳淋巴结转移风险的增高，患者更可能由内乳淋巴结放疗获益。内乳淋巴结放疗是否利大于弊？我们在探求放疗技术改善的同时，更应该权衡生存获益、不良反应和卫生经济学，指征是内乳淋巴结放疗的关键所在。

表：转移风险增加和系统治疗改善对内乳放疗获益的影响

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既往乳腺癌扩大根治术的资料显示，腋窝淋巴结转移数目为0、1～3和≥4时内乳淋巴结转移风险分别为9.2%（4.4%~16.8%）、19.6%（8.8%~6.7%）和38.3%（36.8%~46.2%），提示在腋窝淋巴结阴性患者中，仍有9%左右的患者存在内乳淋巴结转移（可能需要内乳放疗），同时在腋窝淋巴结转移数目≥4的患者中，仍有约60%的患者IMLN无转移（可能豁免内乳放疗）。上述三项大型临床试验中内乳淋巴结转移的实际发生率推测在20%～30%左右，而这部分患者由内乳淋巴结放疗产生的生存获益则会被ITT人群大大稀释。如何能够更准确的确定内乳淋巴结放疗人群？内乳前哨淋巴结活检技术在引导个体化内乳放疗中扮演着何种角色?

作为乳腺癌内乳淋巴结的微创分期技术，内乳前哨淋巴结活检术的临床应用一直存在很大争议，关键问题在于显像率极低和准确性不明确。为了解决这两项瓶颈，山东省肿瘤医院王永胜教授团队在2018年5月发起了全国多中心的CBCSG026试验（NCT03541278）和CBCSG027试验（NCT03024463）。CBCSG026试验主要目的是多中心验证新型示踪技术的可重复性（王永胜教授团队在2011年通过改良核素示踪剂的注射技术以解决内乳显像率极低的瓶颈，前期单中心研究结果显示：新型示踪技术相比传统示踪技术可以将内乳显像率由13%提高至71%），最新多中心数据显示：新型示踪技术的可重复性良好，内乳显像率为66.0%；内乳前哨淋巴结活检术的成功率为97.2%。CBCSG027试验选择内乳淋巴结高转移风险（腋窝淋巴结阳性）的乳腺癌患者在内乳前哨淋巴结活检后序贯进行1～3肋间的内乳淋巴结清扫术，通过评估其假阴性率验证“新型示踪技术”引导的内乳前哨淋巴结活检术是否可以准确评估内乳淋巴结转移状况，最新数据显示：148例接受内乳前哨淋巴结活检术序贯内乳淋巴结清扫术的患者中，内乳淋巴结转移率为41.2%，其中2例患者前哨阴性但非前哨转移，内乳前哨淋巴结活检术的假阴性率为3.3%；同时，52.5%的患者仅有内乳前哨转移而非前哨阴性。腋窝淋巴结转移数目为1～3枚和≥4枚时分别有72.0%和42.4%的患者可以由内乳前哨的阴性结果避免内乳淋巴结放疗。另外，通过两项研究构建的内乳前哨淋巴结转移预测模型（AUC=0.860）可用于指导那些无法进行内乳前哨淋巴结活检患者的放疗决策。

内乳淋巴结放疗的关键是综合生存获益、不良反应和卫生经济学确定其适应证。内乳淋巴结放疗未来研究方向不仅是探求放疗技术改善，同时也应着眼于内乳前哨淋巴结活检技术引导的个体化内乳放疗（图）。

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