2021年7月19日，Journal of Clinical Oncology在线发表加拿大安大略省卫生厅癌症治疗中心（OH[CCO]）和美国临床肿瘤学会（ASCO）早期乳腺癌腋窝管理指南，目的是为早期乳腺癌患者提供腋窝管理的最佳策略、最佳时间和治疗建议。本文旨在系统解读指南同时对部分热点问题进行简单探讨。
（说明：注释部分仅为个人临床体会，供参考）
山东省肿瘤医院乳腺病中心 主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会 副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组 副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组 成员
GBCC国际指导专家委员会 成员
山东省抗癌协会靶向治疗分会 主委
山东省肿瘤医院乳腺外科主任助理
医学博士 博士后 硕士生导师
齐鲁卫生与健康杰出青年人才
中华医学会乳腺肿瘤青年学者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
中国抗癌协会国际医疗交流分会委员
山东省高等学校青创人才团队核心成员
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗学分会委员
主持国家自然科学基金面上/青年项目, 中国博士后科学基金面上项目等各级课题10余项
第一/通讯作者在《Lancet Oncology》等学术期刊发表论文30余篇
适应人群：早期乳腺癌患者（cT1-2N0-1M0 [I期、IIA期、IIB期]）
指南目标：腋窝管理的最佳策略、最佳时机和治疗（手术/放疗）建议
基本要求：使用高质量证据回答如何优化腋窝管理，尽量减少不必要的治疗，但支持有效或必要的治疗
循证依据：2017年ASCO早期乳腺癌前哨淋巴结活检（SLNB）临床实践指南、7项高质量系统回顾、54项独立研究和65项关联试验
研究问题：
1. 哪些早期乳腺癌患者需要腋窝分期?
2. 未接受新辅助化疗（NAC）且前哨淋巴结（SLN）阴性的早期乳腺癌患者:
2.1.是否需要进一步的腋窝治疗（如放疗或手术）?
2.2.哪些SLN阴性患者最可能从局部区域淋巴结放疗（LRNI）获益?
3.未接受NAC且SLN阳性（cN0）的早期乳腺癌患者:
3.1.应采用何种腋窝策略?
3.2.哪些SLN阳性患者最可能从腋窝淋巴结清扫（ALND）或LRNI或两者都获益?
4. 接受NAC治疗的女性:
4.1.初始淋巴结阴性，化疗后应采用何种腋窝治疗（放疗或手术）?
4.2.初始淋巴结阳性，化疗后应采用何种腋窝治疗（放疗或手术）?
4.3.SLNB最佳时机（NAC前 or 后）?
5. 适合腋窝分期的早期乳腺癌患者:
5.1.单示踪剂 vs. 双示踪剂?
5.2.超声引导FNA vs. SLNB?
5.3.超声 vs. SLNB?
注：回答上述问题时首先考虑生存和疾病控制，同时兼顾生活质量、不良事件和手术并发症。
相关文献：
注：表格囊括了大部分早期乳腺癌腋窝处理的高质量循证医学证据，并且根据研究问题进行了归类，大家在进行相关问题的文献检索时可做参考
推荐意见：
一、腋窝分期适应人群：确定哪些早期乳腺癌患者需要腋窝分期
1. 年龄≥70岁，cT1N0，HR+且HER2-，可考虑免除前哨淋巴结活检a
类型: 非正式共识/利大于弊
证据质量: 不足
推荐强度: 中
a尽管免除SLNB对生存（OS, DFS, BCSM）没有影响，但它与复发风险增加相关。因此，患者选择应该与他们的伴发疾病和死亡风险相平衡
注：2019 St. Gallen Consensus/SSO: Chosing Wisely Campaign/NCCN Guidelines均有相似推荐
2. 年龄<70岁（无明显禁忌症），应考虑前哨淋巴结活检进行腋窝分期a
类型: 循证/利大于弊
证据质量: 中到高（ALND vs. no ALND），不足（SLNB vs. no SLNB）b
推荐强度: 强
a临床查体淋巴结阴性，但影像学检查异常（无论是否行确认活检）的患者，仍推荐SLNB进行腋窝分期
注：NCCN Guideline有相同推荐；MSKCC Z0011人群中影像学检查异常者仍有70%患者LN+≤2枚、活检证实淋巴结转移者仍有47%患者LN+≤2枚
b正在进行临床试验（SOUND、BOOG 2013-08、INSEMA等）将为SLNB vs. no SLNB提供数据
二、SLN阴性患者腋窝治疗策略：确定未接受NAC且诊断时SLN阴性早期乳腺癌是否需要进一步腋窝处理
1. 淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，不应推荐腋窝淋巴结清扫a
类型：循证/利大于弊
证据质量：中等
推荐强度：强
a不包括，伴其他恶性肿瘤，多中心/多灶性乳腺癌，同侧乳腺癌/腋窝手术史，<18岁或>80岁，妊娠哺乳期，蓝染料/核素过敏，转移性疾病，患慢性疾病可能无法接受辅助治疗，T0期（如导管原位癌），新辅助治疗。该类患者应个体化确定是否ALND
注：实际上该部分患者并非全是SLNB的禁忌证，多数人群仅是因为目前循证医学证据不足。对于多灶性和年龄<18/>80岁患者，可根据现有证据进行适应证外推；导管原位癌，乳房切除手术患者需同期行SLNB（但如果术前行切除活检不存在升级为浸润性癌时可免除SLNB）、保乳手术患者如果原发肿瘤切除不影响到后续SLNB的成功率和准确性，可不进行同期SLNB；妊娠患者，核素示踪剂SLNB对胎儿的安全性已经获得证实，由于可能的过敏性不推荐使用蓝染料示踪剂；保乳术后复发/再发患者，再次SLNB的准确性和安全性已获得初步认可，更重要的是再次SLNB发现40%的SLN位于同侧腋窝以外，因此指南应接受再次SLNB作为该类患者的淋巴分期技术。
2. 某些特定患者（内侧/中央肿瘤或伴高危因素），可酌情提供LRNI的选择（除乳房和/或胸壁，至少包括同侧锁骨上和内乳区）a。除此之外，大多数患者不推荐LRNI。
类型：循证/利大于弊
证据质量：中到低
推荐强度：弱
a内侧/中央肿瘤患者DFS/DDFS/LRR可从LRNI略获益（5%差异），但OS无获益；此外，乳房切除术后、淋巴结阴性、接受化疗的三阴性乳腺癌患者DFS和OS可能从胸壁放疗获益。
注：推荐主要源于EORTC 22922/10925和MA.20研究结果
三、SLN阳性患者腋窝治疗策略：确定未接受NAC且诊断时SLN阳性（cN0）早期乳腺癌的腋窝策略
1. SLNB vs. ALND：保乳手术、计划接受常规分割全乳放疗的1-2枚SLN转移患者，临床医师不应推荐ALND
类型：循证/利大于弊
证据质量：高（保乳）；不足（全切）a,b
推荐强度：强（保乳）；弱（全切）
a考虑到乳房切除术的数据有限，且均来自为保乳手术患者设计的临床试验，免除ALND建议的外推应个体化确定
注：部分研究数据如下
b根据IBCSG 23-01试验结果，乳房切除术患者中省略ALND也是可行的，但该部分患者事件数较少，专家认为这一证据不足以推广到所有乳房切除术的患者
注：SLN微转移患者，NCCN指南推荐不需要进一步腋窝手术（I类推荐）；CBCS指南推荐保乳治疗（联合全乳放疗）时可免除ALND，全乳切除术腋窝处理同宏转移。国内指南推荐主要基于两方面原因：①IBCSG 23-01试验中尽管总体人群腋窝复发风险较低，但没有区域控制的亚组（乳房切除/保乳无放疗或仅行术中放疗）腋窝复发风险相对较高（4.48%）；②SLN诊断金标准是连续切片，即每一个淋巴结可能会检查10个左右的层面，而在我国绝大多数医院中，SLN可能只进行2-3个层面的检测，这可能导致宏转移的低估。
2. LRNI vs. no LRNI：除常规乳房/胸壁放疗之外，还可选择LRNI，尤其内侧/中央肿瘤及伴高危因素的患者（权衡利弊，个体化决策)a,b,c
类型：循证/利大于弊
证据质量：低
推荐强度：弱
aLRNI改善DFS是以增加短期不良事件为代价的，目前尚无关于晚期不良事件、第二肿瘤和生活质量的信息
bER/PR阴性患者DFS更可能从LRNI获益
c该建议适用于SLN阳性数<3枚的女性
3. 腋窝放疗 vs. ALND：cN0&SLN阳性&T≤5cm&单灶/多灶（局限单一象限）的患者，推荐腋窝放疗代替ALND
1-2枚SLN阳性：保乳手术不推荐ALND，LRNI是合理的选择之一a（尤其伴高危因素）；全乳切除推荐腋窝放疗替代ALND，无法接受术后放疗者（如一期重建）可考虑腋窝放疗（不照射胸壁）或ALND
≥3枚SLN阳性：推荐ALND和LRNIb
类型：非正式共识/短期利大于弊
证据质量：低
推荐强度：弱
a目前尚无SLNB vs. SLNB+LRNI证据，MA39研究（NCT03488693）将解答该问题
b即使SLN阳性数≥3枚（AMAROS研究中25%的患者），腋窝放疗和ALND仍然是等效的；因此，两种腋窝治疗策略都是可选的
4. 放疗 vs. no：单侧乳腺癌&肿瘤较小（T1a）&良好肿瘤特征（如ER+接受内分泌治疗）&切缘干净&1-3枚淋巴结阳性&接受化疗/内分泌治疗，临床医师可提供免除LRNI的选择a,b
类型: 循证/利大于弊
证据质量: 中
推荐强度: 弱
a年龄≥65岁患者可能从放射治疗中获益较少
b受体阴性患者可能从放射治疗中获益更多
四、新辅助治疗与腋窝处理：确定NAC后腋窝治疗策略和最佳时机
1. 初诊cN0患者：应在手术时接受SLNB进行腋窝分期
类型：非正式共识/利大于弊
证据质量：不足a
推荐强度：强
a所纳入的研究中无初诊cN0患者，该推荐基于工作组专家共识
注：有研究显示，初诊cT1-2N0的HER2阳性或三阴性乳腺癌，如果NAC后原发灶达到pCR，则ypN+风险不足2%。外科医生是否可以接受NAC后腋窝淋巴结转移风险<2%的特定亚组人群避免腋窝手术，也是目前NAC后外科手术降阶梯的研究方向之一。
2. 初诊cN+患者:
（1）ycN+，推荐ALNDa
（2）ycN0，推荐SLNB腋窝再分期；应采用标记夹技术（NAC前放置在活检阳性淋巴结并于术中检出），或双示踪剂并检出≥3枚SLN（无标记夹单位）以最大程度降低假阴性率；无论SLN是否转移，建议对这些患者行LRNI
• ypN+（全切），应在ALND后行PMRT
• ypN+（全切），推荐LRNI（同时等待MAC19研究结果）
• ypN+（保乳），推荐ALND后行LRNI
类型：循证/利大于弊
证据质量：低
推荐强度：弱
a目前初诊cN+且NAC临床无反应者的腋窝处理标准是最大限度治疗（包括ALND和LRNI）
注：对于cN1患者NAC降期后SLNB，目前国内指南仍推荐需同时满足标记夹技术、双示踪剂和检出≥3枚SLN三个条件。放置标记夹的靶向腋窝淋巴结清扫技术（TAD）在2021年St. Gallen专家共识也得到了高度认可（90.20%专家赞成），也开始有部分专家认可如放置标记夹可仅检出1枚（36.73%）或2枚（8.16%）SLN。实际上，尽管该部分患者SLNB存在5%-10%的假阴性率，但腋窝复发风险仅有0%-1.2%。
3. SLNB时机（NAC前or后）：不推荐NAC前、后进行两次SLNBa；初诊cN0患者推荐NAC后行SLNB
类型：非正式共识/利大于弊
证据质量：低
推荐强度：强
a二次SLNB检出率较低（60.8%），假阴性率较高（51.6%）
注：2017年St. Gallen专家共识会上对NAC与SLNB时机仍存在一定争议（前20% vs. 后60%）；2017年NCCN指南V1/V2版推荐cN0患者NAC前后均可行SLNB，自2017年V3版开始，推荐cN0患者NAC后行SLNB。个人认为，不同分子分型患者NAC前、后实施SLNB在SLN检出率、准确性、手术次数、免除ALND比例和对初始疾病分期的确切性上各有利弊，原则上推荐首选NAC后行SLNB（HER2阳性和三阴性患者考虑到NAC临床反应良好和后续强化治疗，首选NAC后行SLNB。HR+/HER2-患者NAC临床反应欠佳，如NAC前行SLNB，部分腋窝低肿瘤负荷患者可能依据Z0011等研究模式免除ALND；如NAC后行SLNB，部分腋窝低肿瘤负荷患者仍可依据2021年St. Gallen专家共识使用腋窝放疗替代ALND（1/3枚SLN宏转移52%、微转移72%、ITC 88%），因此仍推荐NAC后行SLNB ）。
五、前哨淋巴结活检的最佳方法
1. 单示踪剂 vs. 双示踪剂：初始手术患者推荐单示踪剂SLNBa（如放射性胶体能成功识别腋窝SLN，则不常规加用蓝染料b，否则加用蓝色染料），推荐术前探测核素信号，以便切开前可加用蓝染料；新辅助化疗后患者c，推荐诊断时放置标记夹并在术中定位或使用双示踪剂（核素＋染料）
类型：循证/利大于弊
证据质量：中等
推荐强度：中
a多数研究报告的单示踪剂和双示踪剂识别率相似（初始手术），外科医生缺乏经验仅使用一种示踪剂可能导致较低的识别率；两种示踪剂需要学习曲线掌握
b蓝色染料过敏反应率为0.3%，皮肤纹身率为0.6%
cNAC患者如果在诊断时放置标记夹，则需要对标记淋巴结进行定位以确保切除；使用双示踪剂必须检出≥3枚SLN，否则推荐ALND
注：目前国内指南推荐首选联合使用蓝染料和核素示踪剂，经过严格的学习曲线和熟练操作后，可单用蓝染料或核素示踪剂。由于核素示踪剂的药物准入问题，目前国内多数医院仍是单纯使用蓝染料示踪，个人认为具有核素示踪条件的单位应首选核素联合染料双示踪，在保证高成功率和低假阴性率的同时，蓝染料的加入可以为手术者在SLNB过程中提供视觉帮助，便于操作。染料示踪剂方面，国外较多使用专利蓝和异硫蓝，国内较多使用亚甲蓝，目前示踪用米托蒽醌示踪剂的成功率、准确性和安全性也获得III期临床试验证实，上述蓝染料示踪剂具有相似的成功率和假阴性率。
2. 超声引导分期vs.标准分期（染料或核素）：cT1-2N0（SLN可能阴性）患者，不推荐超声分期。体检可疑患者，推荐超声引导下对ALN行空心针活检，如活检病理阴性，参见推荐意见二；如活检病理阳性，参见推荐意见三
类型：循证/利大于弊
证据质量：低
推荐强度：强
3. 超声vs.手术分期：不推荐仅用超声诊断（未经活检证实）替代SLNB分期
类型：循证/利大于弊
证据质量：中等
推荐强度：强
早期乳腺癌腋窝管理原则
注：该流程图是本版指南的亮点之一，为早期乳腺癌腋窝管理提供了良好的临床指导方针
Management of the Axilla in Early-Stage Breast Cancer: Ontario Health (Cancer Care Ontario) and ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2021 Jul 19; JCO2100934. doi: 10.1200/JCO.21.00934. Online ahead of print.
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