华中科技大学同济医院肿瘤科，师从沈琳教授，主攻晚期胃肠道恶性肿瘤的临床与转化研究。
主持国家自然科学基金青年项目1项，参与多项国家重点研发计划和国家自然科学基金的申报与实施。近五年来以独立/共同第一作者发表SCI收录论著11篇，累计影响因子64分，博士研究成果获2019年北京大学优秀博士学位论文、北京大学学术创新奖。
多次受邀在AACR、ESMO、IGCC、JGCA和CSCO等国内外学术会议上进行口头汇报/壁报展示，获2019年ESMO Asia Merit Award，第13届IGCC Young Investigate Award以及第91届JGCA Travel Grants Awardee等荣誉。
T-DXd是由人源化单克隆抗HER2抗体和强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂构成的抗体偶联药物。DESTINY-CRC01是一项开放标签、多中心的II期研究，旨在评估T-DXd在HER2表达的转移性结直肠癌患者中的疗效。
本研究入组了接受过2线或以上治疗后进展，年龄≥18岁，ECOG PS评分0~1，RAS和BRAF V600E野生型且HER2表达的转移性结直肠癌患者。根据HER2表达水平将患者纳入队列 A（HER2阳性：IHC 3+ 或 IHC2+/ISH+）、队列 B（IHC2+/ISH-）或队列 C（IHC 1+）。患者每3周静脉注射T-DXd (6.4 mg/kg)，直至疾病进展、出现不可接受的不良事件、撤回同意或死亡。主要终点是通过独立的中心评价队列 A 的客观缓解率（ORR）。次要终点是疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。
截止2020年12月28日，共86例患者入组研究（队列A 53例，队列B 15例，队列C 18例）。患者的中位年龄为58.5（27-79）岁，53.5% 为男性，90.7%为左半结肠癌或直肠癌，既往接受过的中位治疗线数为4种。所有患者既往均接受过伊立替康治疗，队列 A 中 30.2% 的患者既往接受过抗 HER2 治疗。全集人群中位治疗持续时间为 3个月（95% CI，2.1-4.1），其中队列 A中为5.1月（95% CI: 3.9-7.6）。中位随访62.4周后，队列A的ORR和DCR分别为45.3%（24/53，95% CI: 31.6-59.6）和83.0%（44/53，95% CI: 70.2-91.9），中位DOR为7.0个月（95% CI: 5.8-9.5），中位PFS及OS分别为6.9个月（95% CI: 4.1-8.7）和15.5 个月（95% CI: 8.8-20.8）。队列A中既往接受过抗 HER2 治疗的患者确认的ORR为43.8%（7/16，95% CI: 19.8-70.1）；此外，IHC3+和IHC2+/ISH+患者的ORR分别为57.5%（23/40，95% CI: 40.9-73.0）和7.7%（1/13，95% CI: 0.2-36.0）。在队列B和队列C中，中位PFS 分别为 2.1 个月（95% CI: 1.4-4.1）和 1.4 个月（95% CI: 1.3-2.1）；中位OS分别为7.3个月（95% CI: 3.0-NE）和 7.7 个月（95% CI: 2.2-13.9）。65.1% (56/86) 的患者发生了3级以上治疗相关的不良事件（TEAE），其中最常见的是血液学及胃肠道反应。13例患者因TEAE导致了停药，8例患者经独立委员会判定出现了与治疗相关的间质性肺病和肺炎。
T-DXd 6.4 mg/kg在HER2阳性转移性结直肠癌患者中显示出持久的活性，其安全性与之前的结果一致。间质性肺病是需要仔细监测和及时干预的重要风险。
结直肠癌是世界第三大癌症，也是第二常见致死癌症，约有2-5%患者为HER2阳性，这部分人群预后更差，迫切需要针对HER2阳性结直肠癌的靶向治疗。从经典的以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗的投石问路，到T-DXd、ZW-25、突卡替尼等新型药物的相继问世，抗HER2治疗在转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者中的探索可谓是众里寻“她（HER2）”千百度。迄今(截止2021年8月)为止，在HER2阳性mCRC人群的三线及以上治疗中，DESTINY-CRC01研究达到了抗HER2治疗单药治疗的最佳疗效和生存获益（ORR=45.3%，DCR=83.0%，mPFS=7.9月，mOS=15.5月），其中IHC 3+人群的ORR明显优于IHC 2+/ISH+的人群（57.5% v.s. 7.7%）；T-DXd不仅在HER2阳性中取得了显著的生存获益，而且在HER2低表达患者中也进行了探索[1-2]，遗憾的是T-DXd在HER2中低表达且ISH阴性的mCRC人群中疗效相对有限。继曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗/拉帕替尼方案之后，最新版NCCN指南也推荐T-DXd单药用于标准二线治疗失败的HER2扩增且RAS和BRAF野生型的mCRC患者。回首近年来抗HER2治疗在mCRC中的经验，我们不难发现，DESTINY-CRC01系列研究的设计和分析中无不体现出对优势人群的筛选和细化。
解读点1、如何优化并统一结直肠癌中HER2阳性的判定标准？
目前结直肠癌HER2状态的检测尚无权威机构认证的判读标准，大多依靠免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）以及第二代测序（next-generation sequencing, NGS）等技术，参考乳腺癌和胃癌的相关标准。2015年HERACLES研究首次提出结直肠癌中HER2阳性的判读标准，即≥50%的肿瘤细胞IHC 3+，或IHC 2+且≥50%的肿瘤细胞HER2/CEP17≥2[3]。与胃癌中HER2阳性的诊断标准（≥10%的肿瘤细胞IHC 3+，或IHC 2+且HER2/CEP17≥2）相比，HERACLES标准更为严格。随着高通量测序技术的广泛应用，有研究证实NGS检测的HER2扩增与IHC/FISH检测的HER2阳性率完全一致[4]，因此2019年Mypathway研究的判定标准中纳入了NGS HER2扩增的mCRC患者[5]。DESTINY-CRC01研究中HER2阳性的定义参考胃癌的标准，那么在后续mCRC抗HER2治疗的研究及临床实践中，如何制定HER2阳性的判定标准，是否应纳入NGS及液体活检等其他检测手段，这些都有待于进一步统一和优化，这也是精准筛选获益人群的基础和前提。
解读点2、既往EGFR单抗诱导的克隆进化是否影响T-DXd的敏感性？
mCRC患者中的HER2 过表达率不足5%，主要发生于左半结肠，且在RAS 野生型患者中更为常见（约80%）[6]，EGFR单抗联合标准化疗已成为这类人群的一线推荐方案。HERACLES-A研究的回顾性分析显示，曲妥珠单抗联合拉帕替尼原发耐药的患者中86%入组时携带有RAS/RAF突变[7]；TRIUMPH研究纳入了液体活检动态评估治疗前后的基因状态，发现在HER2扩增的mCRC中曲妥珠联合帕妥珠单抗的ORR为35.3%，而在经ctDNA证实的RAS、RAF和PI3K 野生型的亚组中ORR高达54.5%[8]；这两项研究表明HER2信号通路关键分子的激活突变可预测抗HER2治疗的原发耐药。结合既往抗HER2策略在mCRC中得出的经验，HER2相关基因在EGFR单抗的选择压力下产生的克隆进化是否影响T-DXd的敏感性？
DESTINY-CRC01研究中几乎全部患者既往均接受过抗EGFR治疗，且30%的患者曾接受过抗HER2治疗，初步分析显示T-DXd在HER2阳性mCRC患者中的疗效与既往是否接受过抗HER2治疗无关（43.8% v.s. 45.9%），但由于入组时HER2下游基因状态未再次检测，因此RAS、RAF、PIK3CA等基因的激活突变对T-DXd疗效的影响尚不明确。然而T-DXd的细胞毒作用部分来自拓扑异构酶1抑制剂DXd的有效载荷，因此在HER2高表达的情况下，HER2下游激活突变介导的原发性耐药对T-DXd敏感性的影响可能不如单克隆抗体或小分子抑制剂明显。在T-DXd发挥抗肿瘤作用的过程中，既往抗HER家族治疗诱导产生的激活突变与细胞毒偶联物的高效载荷孰轻孰重，也决定了优势人群的进一步细化方向。
解读点3、既往对伊立替康的敏感性与T-DXd的疗效是否存在相关性？
作为单克隆抗体与细胞毒药物的偶联药物，与T-DM1相比，T-DXd偶联的细胞毒药物为新型拓扑异构酶1抑制剂，其在结直肠癌中的应用较微管抑制剂更为广泛，且T-DXd拥有更高的药物抗体比（7-8 v.s. 3-4）。虽然本研究中所有患者均接受过伊立替康治疗并出现进展，但该研究目前并未展示患者既往对伊立替康的敏感性以及其与T-DXd疗效的相关性。患者对同类型拓扑异构酶1抑制剂的敏感程度和疗效持续时间是否有助于筛选获益人群，值得进一步的分析和完善。
解读点4、RAS突变型HER2阳性人群能否成为T-DXd的获益人群？
HER2阳性mCRC中RAS突变型人群约占23%（13/56）[5]，MyPathway篮子试验中纳入了RAS突变型人群以评估双靶联合治疗在HER2扩增/过表达患者中的有效性，亚组分析显示KRAS突变型比野生型人群的PFS（5.3个月v.s. 1.4个月）和OS（14.0个月v.s. 8.5个月）均明显缩短[5]。然而与既往抗HER2策略不同，当T-DXd被HER2表达的细胞内化后，DXd在精准杀灭HER2高表达的肿瘤细胞后，还可通过高效的膜渗透性发挥旁观者效应，对旁邻肿瘤细胞产生杀伤作用。尽管临床前研究有所提示，但T-DXd在RAS突变型HER2阳性mCRC中的疗效有待于进一步探索。既往大多数抗HER2研究在mCRC中的探索局限在HER2阳性且RAS、RAF野生型患者中，为了进一步拓展T-DXd的优势人群，研究者后续开展了一项多中心的2期研究以评估T-DXd在HER2过表达且RAS野生型或突变型mCRC患者中的疗效和安全性（NCT04744831），这项研究的结果同样值得期待。
以上是DESTINY-CRC01中涉及到筛选优势人群方面的一点理解和思考。鉴于T-DXd单药在本研究中展现的令人鼓舞的疗效，在后续临床研究的设计和开展中，T-DXd与瑞戈非尼/TAS-102等三线标准治疗的疗效对比值得期待。如何通过联合治疗策略进一步提高临床获益也是今后重要的研究方向，我们期待看到更多类似T-DXd与AZD6738（NCT04704661）的联合在HER2阳性mCRC患者中的探索。此外，本次ASCO大会报道的KEYNOTE-177研究确立了帕博利珠单抗单药在MSI-H mCRC一线治疗中的地位，但对于微卫星稳定的mCRC，HER2阳性人群能否成为HER2阻断联合免疫治疗的获益群体还有待于进一步探索。这些关于“她”的思考和展望，相信时间会给我们答案。
[1] Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016;22:5097-108.
[2] Takegawa N, Tsurutani J, Kawakami H, et al. [fam-] trastuzumab deruxtecan, antitumor activity is dependent on HER2 expression level rather than on HER2 amplification. Int J Cancer. 2019;145:3414-3424.
[3] Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. (2016) 17:738-746.
[4] Shimada Y, Yagi R, Kameyama H, et al. Utility of comprehensive genomic sequencing for detecting HER2-positive colorectal cancer. Hum Pathol. (2017) 66:1-9.
[5] Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2019;20:518-530.
[6] Richman SD, Southward K, Chambers P, et al. HER2 overexpression and amplification as a potential therapeutic target in colorectal cancer: analysis of 3256 patients enrolled in the QUASAR, FOCUS and PICCOLO colorectal cancer trials. J Pathol. 2016;238:562-70.
[7] Siravegna G, Lazzari L, Crisafulli G, et al. Radiologic and Genomic Evolution of Individual Metastases during HER2 Blockade in Colorectal Cancer. Cancer Cell. 2018;34:148-62 e7.
[8] Nakamura Y, Okamoto W, Kato T, et al. TRIUMPH: Primary efficacy of a phase Ⅱ trial of trastuzumab (T) and pertuzumab (P) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with HER2 (ERBB2) amplification (amp) in tumor tissue or circulating tumor DNA (ctDNA): A GOZILA sub-study. Ann Oncol, 2019;30 (suppl 5):198-252.
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