目前在乳腺癌领域已经获批的ADC药物只有三种，其中DS-8201更是因其惊艳数据在晚期乳腺癌中崭露头角，其研究数据在未开展Ⅲ期临床研究的情况下已经发表在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》上，这在整个药物发展史上都极为少见。为了更好地了解ADC药物的作用机制及其临床研究成果，【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学附属肿瘤医院王树森教授担任会议主席，同时邀请中山大学附属肿瘤医院徐菲教授、中国医科大学附属第一医院滕月娥教授，就ADC药物的作用机制，以及新一代ADC药物在乳腺癌领域的研究进展带来精彩演讲。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院朱丽教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、华中科技大学附属协和医院程晶教授、广东省中医院陈前军教授担任讨论嘉宾，分别就热点问题进行探讨。
ADC药物的作用机制概览——徐菲教授
ADC药物近年来炙手可热，以DS-8201为典型代表，其设计理念大大颠覆了既往抗肿瘤药物的设计局限：特异性抗体曲妥珠单抗，犹如给导弹安装上GPS，可实现精准定位，同时还可抑制二聚体形成、发挥ADCC效应，实现双重抗肿瘤效应；以拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为载药，具有天然优越性，可避免既往应用微管类药物造成的耐药情况；半胱氨酸高抗体药物比（DAR）值偶联技术使DS-8201的DAR高且均一，可强化杀伤肿瘤细胞，同时能在更广泛的HER2水平上有效；加之独特的可裂解的四肽连接子，共同塑造了“更上一层楼”的旁观者效应，既克服了肿瘤细胞HER2表达的异质性，同时在HER2低表达人群中也能得到临床疗效的获益。凭借着优异的疗效及独特的药物设计，DS-8201重塑了业界对ADC药物的前景预期：在DESTINY-Breast01研究中，在中位六线的HER2阳性晚期乳腺癌中, DS-8201取得了高达61%的客观缓解率（ORR）、19.4个月的中位无进展生存期（mPFS）、20.8个月的中位缓解持续时间（mDOR）以及24.6个月的中位总生存（mOS；35%成熟），为众人所瞩目。
Topic 1 热点讨论
1. 您如何看待ADC药物与其他抗肿瘤药物（大分子、TKI、化疗）的差异？
朱丽教授：ADC药物与其他抗肿瘤药物相比，之所以能够在晚期乳腺癌后线治疗上取得卓越疗效，在于其独特的药物设计和作用机制，其将化疗药与靶向药联合，实现了1+1>2的效果，而非简单的化疗药与靶向药的联合。
欧阳取长教授：ADC药物是承载肿瘤科医生梦想的药物，其将杀伤肿瘤细胞理念与先进制药工艺结合，犹如魔法子弹般实现了精准治疗，有效避免了化疗药物杀敌一千自损八百的局面。且其杀伤效果非是一般常规武器，而是堪比核武器，杀伤范围大，这是ADC药物与其他抗肿瘤药物的不同之处。
程晶教授：依托连接子偶联技术的进步，新一代ADC药物有效避免了既往连接子稳定导致的毒性大的问题，其可裂解性与稳定性保障了ADC药物在血液中浓度低，通过胞吞进入肿瘤细胞内发挥靶向治疗作用，实现精准治疗，而非普遍杀伤。
王树森教授：ADC药物既是一种化疗药物，但与一般的化疗药又明显不同；ADC药物同时又是一种大分子药物，但和大分子药物也有着显著差异。其是大分子药物与化疗药物的结合，但非简单连接，而是产生协同效能，实现化疗药物对肿瘤细胞的精准杀伤，又有效避免了化疗药物因选择性太差造成的副作用太大的问题。化疗药的疗效呈一定的剂量效应关系，即剂量越高，疗效越好，但同时毒副反应也随之增大，而ADC药物的精准杀伤则有效解决了这一问题。同时ADC药物还可将既往因选择性差而无法应用于临床的化疗药物用于肿瘤治疗。TKI是一类小分子靶向药，而ADC药物是大分子药物，且对HER2通路同样有阻断作用，同时还带来后续化学药物的杀伤作用，完美结合了靶向药物和化疗药物的优点，具有独特性。
2. 在不同ADC药物之间，您认为造成其疗效差异的主要原因是什么？
朱丽教授：就理论上而言，ADC药物由单克隆抗体、连接子和载荷三部分组成，通过对各个部分的改进，使得不用的ADC药物和而不同，疗效各不相同。
欧阳取长教授：不同ADC药物疗效的差异主要在于连接子与弹头的杀伤性不同，犹如高精准导弹与一般不太精准导弹之间的差异。连接子稳定的智能化，使其在不同环境中该稳定时稳定，比如血液中；不该稳定时能够裂解，比如在特定的肿瘤部位。而弹头的杀伤作用，即DAR值能否恰到好处也是不同ADC药物疗效差异的原因之一。
程晶教授：造成疗效差异的原因与DAR值及连接子是否可裂解有关，其可增加药物的膜通透性，并可引起旁观者效应，从而有别于其他的抗肿瘤药物。
王树森教授：不同ADC药物之间是否真的具有显著差异，其实还需要头对头比较方可得出。在DS-8201的Ⅱ期临床研究中，其与T-DM1的疗效其实相差并不多。尽管DS-8201与T-DM1的抗体一样，但连接子不同，载药也不同，这是两者疗效差异的可能原因。ADC药物由单克隆抗体、连接子和载荷三部分组成，每一部分的不同，均可能对药物疗效造成影响。
3. DS-8201在HER2低表达人群中疗效出众的主要作用机制是什么？
朱丽教授：DS-8201独特的药物设计，使其在HER2低表达肿瘤细胞中依然能够发挥旁观者效应，对肿瘤细胞进行杀伤。但周边肿瘤细胞并不一定是HER2低表达，未来或可进一步研究，为DS-8201的临床应用提供更具说服力的证据，也让临床医生的使用信心倍增。
欧阳取长教授：DS-8201在HER2低表达人群中疗效出众，主要还是在于其智能化可裂解连接子的作用机制。倘若连接子在HER2高表达的肿瘤组织中该裂解时不裂解，则会严重拖累其发挥跨膜作用，进而在HER2低表达的周围肿瘤细胞中也发挥不了弹头的靶向作用。
程晶教授：稳定的连接子、高DAR值及载药等均影响着DS-8201在HER2低表达人群中的疗效，三者的完美组合是DS-8201在临床中取得惊艳疗效的保障。
王树森教授：DS-8201对HER2低表达人群的疗效，我个人认为主要是ADC药物所载的细胞毒药物发挥作用，因为既往的相关试验已经告知，单纯的抗体对HER2低表达患者很难发挥作用。针对HER2低表达人群，在曲妥珠单抗的早期单药研究中，哪怕是单药联用化疗药，实际疗效并不优于化疗，但这并不说明化疗无效，相反，化疗药仍有一定作用。ADC药物能够放大细胞毒药物在HER2低表达肿瘤细胞中的聚集，从而实现有效治疗，而非与信号传导通路等作用相关。
新一代ADC药物在乳腺癌领域的研究进展——滕月娥教授
目前在乳腺癌领域国内外已经获批的ADC药物只有3种，即T-DM1、DS-8201和Sacituzumab Govitecan（SG）。基于EMILIA研究和KATHERINE研究，T-DM1在中美两国分别获批用于曲妥珠单抗治疗失败后的晚期二线治疗和新辅助治疗后non-pCR人群的标准治疗。尽管T-DM1是最早获批的ADC药物，但由于药物可及性问题，其在国内的应用存在一定局限。SG的获批主要基于ASCENT研究，其在2020年获得美国FDA批准用于复发或难治性三阴性乳腺癌。DS-8201于2019年12月在美国获批晚期适应证。在DESTINY-Breast01研究中，DS-8201在中位六线的HER2阳性晚期乳腺癌中取得了19.4个月的mPFS，用于经过二线治疗人群，ORR达76.7%，为HER2晚期乳腺癌的治疗带来了重大突破。而在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的脑转移亚组分析中，DS-8201对于经治无症状脑转移患者中也显示出了优秀的控制效果，脑转移亚组人群与总体人群疗效相似，mPFS达18.1个月，ORR达58.3%。对于HER2低表达乳腺癌，既往曾尝试曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等药物进行治疗，但目前均未取得阳性结果，而DS-8201则打破了抗HER2治疗药物在HER2低表达人群中无临床获益的局面，显示出初步疗效。殷切期待DS-8201在HER2阳性晚期乳腺癌二线及HER2低表达人群中的Ⅲ期临床研究结果。
Topic 2 热点讨论
1. 在曲帕双靶经治后晚期乳腺癌治疗策略中，您的主要考虑因素是什么？
陈前军教授：对于曲帕双靶经治的晚期乳腺癌，当前可选择的治疗药物有T-DM1、DS-8201以及卡培他滨+吡咯替尼等，而实际上未来决定中国临床实践的治疗策略主要是经济问题。如果抛开经济因素，就疗效而言，DS-8201则可作为首要选择，尽管目前证据还不充分，但在未来的二线治疗中DS-8201一定是一个重磅级的选择，因为19.4个月的PFS数据是非常震撼的。
程晶教授：对于治疗策略的选择主要考量因素有疗效、价格、副作用等。如果仅就疗效而言，DS-8201在PFS、ORR上的惊艳数据毋庸置疑是优先选择，但是实际使用过程中，确实不可避免地涉及经济问题，患者可能会由于经济因素而拒绝使用。
欧阳取长教授：在曲帕双靶经治后晚期乳腺癌治疗策略中耐药问题是一个需要考虑的重要因素。对于晚期乳腺癌的治疗，我们首先要求的是PFS的改善，而不仅仅是ORR。当然如果有OS的改善，则更是可遇不可求。价格因素确实也是临床治疗决策的重要考量因素，但就目前而言，药物可及性也是患者能否应用于临床的影响因素。
2. DS-8201晚期PFS达到多少个月，您会考虑其成为二线标准治疗？
程晶教授：在DESTINY-Breast01研究中，DS-8201在经过二线治疗人群中ORR达了76.7%，相信在真实世界的二线治疗中会有更加优秀的表现，但在实际应用中可能会由于经济原因而很难成为一个标准治疗方案。
欧阳取长教授：倘若DS-8201在二线治疗中的PFS可以达到12个月左右，我会推荐其在二线治疗中使用。T-DM1在耐药人群中的PFS为9.6个月，吡咯替尼为12个月左右，如果DS-8201能够达到12个月，将可能成为二线标准治疗。
朱丽教授：目前进入医保的吡咯替尼PFS为12个月左右，而T-DM1为9.6个月，因而其经济负担较新药DS-8201小很多。如果DS-8201在后续的DESTINY-Breast03研究中，HR能在0.7左右，PFS在18个月左右，则我就非常有信心向患者推荐DS-8201。
3. ADC类药物在HER2 低表达人群中的前景展望？
程晶教授：DS-8201在HER2低表达人群的应用前景光明。对于HER2低表达的三阴性乳腺癌，可治疗的靶点不多，而ADC药物则带来新的治疗选择。对于内分泌治疗后多重耐药的HER2阴性患者，DS-8201也有很好的应用前景。
欧阳取长教授：DS-8201在HER2低表达人群的应用将是非常广阔的。目前HER2低表达人群不在少数，倘若有相关研究就DS-8201与目前可选择的化疗方案进行对比，并得到阳性结果的话，则DS-8201的应用前景将极其看好。企盼后续相关治疗研究能够带来好的数据，以便DS-8201早日进入国内市场，提供更好的可及价值。
朱丽教授：HER2低表达是近年新提出的一个概念，大家认为HER2表达不能简单地分为两类，因为其可从阴性、低表达到高表达连续地表达。但我个人认为可以分为两类，一类按照激素受体状态分为Luminal型，一类为三阴性。HER2阴性或低表达不知是否会影响到CDK4/6抑制剂的疗效，因为这将影响到ADC类药物和CDK4/6抑制剂在该类患者中的疗效问题，目前相关数据不够充分。如果HER2低表达影响到内分泌联合靶向药物的疗效，则ADC类药物将在此类人群中的应用前景更大。此外，在三阴性乳腺癌中，ADC类药物也非常急需，尽管目前有很多治疗方法，但仍有很多未被满足的治疗需求，ADC药物将为这类患者提供一种新的治疗武器。
会议总结
王树森教授：DS-8201到目前为止并没有任何一项Ⅲ期研究结果公开发表，但该药物目前已有胃癌和乳腺癌的两项研究刊载在《新英格兰医学杂志》上，还有部分研究报道发表在《柳叶刀·肿瘤》及《JCO》上，这在药物发展史上较为少见，因为很少有药物未经Ⅲ期研究就能发表在《新英格兰医学杂志》上。就其发布的研究结果而言，19.4个月的PFS和61.4%的ORR确实相当漂亮，全面展示了这个药物在前期研发中积累的非常好的成绩。相关的三期研究的结果将在不久的将来重磅公布，对此我们充满期待。
专家介绍
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
中山大学附属肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委兼秘书
广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会委员兼秘书
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会常委
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常委委员
广州抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员
广东省药学会乳腺科用药专家委员会委员
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤MDT专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师学会肿瘤学分会乳腺学组常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委
美国City of Hope 国立医学中心访问学者
主持多项国家自然基金面上项目及辽宁省课题
香港大学外科学硕士，上海交通大学外科学博士
法国巴黎第七大学访问学者
上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺外科二病区主任
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市医学会普外科专科分会乳腺外科副组长
上海市医学会肿瘤学分会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
北京癌症防治学会乳腺癌专委会青委常委
主持多项国家级及市级乳腺癌科研课题，在国际知名期刊
J NCCN，CLINICAL BREAST CANCER，ONCOLOGIST等发表SCI论文数十篇，牵头多项全国多中心乳腺癌临床研究
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组常务委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
华中科技大学附属协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委
中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会常委
湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
广东省中医院乳腺科大科主任
广州中医药大学中医外科学学术带头人
中华中医药学会乳腺病分会主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会主任委员
广东省医学会外科分会乳腺学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员
广东省“杰出青年医学人才”
广东医院最强科室实力中青年医生
《广州中医药大学学报》编委
《中国癌症防治杂志》编委
《Gland Surgery》杂志审稿专家
美国UCLA乳腺中心访问学者
排版编辑：Tina
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