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双通路阻断策略，开启HNSCC免疫治疗新视野

05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的兴起为头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗带来了里程碑式的变革，然而如何进一步突破应答瓶颈、克服耐药，已成为当前肿瘤免疫领域的核心议题。关于PD-1/TIGIT双通路协同阻断的前沿探索为HNSCC患者的精准免疫干预提供了重要思路。

晚期HNSCC患者亟需更有效的治疗方案

头颈癌起源于上呼吸消化道的黏膜或内膜，具体好发于口腔、口咽、喉、下咽及鼻旁窦部位，是全球第七大常见恶性肿瘤。约90%的头颈癌为鳞状细胞癌^[1]。在全球范围内，吸烟与饮酒是最主要的危险因素^[2]。确诊时，约30%的头颈癌患者处于早期或局限性病变阶段（肿瘤直径＜4厘米且无区域淋巴结受累），60%为局部晚期病变（肿瘤直径≥4厘米伴局部侵犯和/或区域淋巴结肿大），10%已发生远处转移^[3]。

局限性头颈癌的标准治疗为手术或放疗；局部晚期病变采用手术联合术后放化疗（或单纯放疗），或同步放化疗；晚期患者的一线治疗为免疫治疗单药（PD-1单抗）或联合化疗。经治疗后，此类患者的中位生存期（OS）为12至15个月，5年OS率不足20%^[4]。

晚期HNSCC患者目前仍存在显著的未满足临床需求，这部分患者亟需更具针对性的诊疗策略与干预手段来改善生存质量、提升治疗效果。

PD-1/L1与TIGIT双通路联合策略有望突破免疫检查点抑制剂临床局限

免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断癌细胞逃避免疫监视的信号通路，极大推动了肿瘤治疗的发展，为众多肿瘤患者带来了持久疗效和长期生存获益。PD-1/PD-L1抑制剂是目前研究最为广泛的免疫检查点抑制剂疗法。然而，免疫检查点抑制剂的疗效在不同癌种及不同个体间存在显著差异，相当一部分患者对治疗无应答，或在治疗过程中最终出现耐药。这一现象部分源于癌细胞与免疫系统之间复杂的相互作用。比如，部分癌细胞可下调促进T细胞活化的相关分子，进而对免疫检查点抑制剂产生耐药^[3]。此外，调节性T细胞（Tregs）、髓源抑制细胞（MDSCs）以及肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞因子等因素，均可抑制抗肿瘤免疫反应，形成以免疫抑制为主的肿瘤微环境^[3]。

同时靶向其他通路的联合治疗为解决上述局限提供了策略。其中，TIGIT已成为肿瘤免疫治疗中与PD-1/PD-L1联合阻断的极具潜力的靶点。已有研究证实，在肿瘤免疫循环的各个阶段，TIGIT均与T细胞耗竭及免疫抑制效应相关（图1）^[5-9]。并且，临床前及临床研究均表明，联合阻断TIGIT与PD-1/PD-L1可增强抗肿瘤免疫，改善多种肿瘤的治疗效果^[10-12]。

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图1：TIGIT的主要免疫抑制机制之一是通过与CD226竞争来调节T细胞和NK细胞的功能

TIGIT与PD-1/L1双通路联合抑制在研策略盘点，三种策略探索不同临床场景

目前，针对TIGIT与PD-1/L1通路的联合抑制策略已成为临床研究的热点。相关在研方案主要涵盖三类：其一，抗TIGIT与抗PD-1/L1药物的联合给药；其二，两者的固定剂量共制剂；其三，同时靶向双靶点的双特异性抗体^[3]。这些研究已广泛覆盖多种实体瘤与血液肿瘤，纵贯新辅助、辅助及姑息治疗等不同临床场景。此外，部分试验正深入探索该联合方案与化疗、放疗、同步放化疗及靶向药物的“免疫+”多联模式。

抗TIGIT与抗PD-1/L1药物的联合方案在非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤中已初显锋芒。CITYSCAPE是首个报告抗TIGIT联合抗PD-1/PD-L1药物有效性与安全性的II期随机对照试验^[12]。在该试验中，135名非小细胞肺癌（NSCLC）患者被分配接受Tiragolumab或安慰剂联合阿替利珠单抗治疗。结果显示，在全人群以及PD-L1 TPS≥ 50%的患者中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗组的无进展生存期（PFS）均显著延长。此外，在PD-L1 TPS≥50%的患者中观察到联合治疗组的OS显著延长。

小结

在过去的十年中，ICI已成为一种革命性的癌症治疗手段，为大量的癌症患者提供了持久的缓解和生存获益。然而，不同个体和癌症类型对ICI的应答率差异显著，相当一部分患者表现出耐药性或无应答。因此，双重ICI联合疗法被提出作为解决这些挑战的潜在策略。TIGIT在癌症免疫循环中具有多种免疫抑制作用，且与PD-1的表达密切相关，它能与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同作用，增强抗肿瘤疗效。临床前研究已经证实，在多种癌症类型中，协同抑制TIGIT和PD-1/PD-L1在增强抗肿瘤免疫和改善治疗结果方面具有潜在益处。目前多项临床试验正在进行中，旨在评估TIGIT和PD-1/PD-L1协同抑制在各种癌症中的安全性和有效性，其结果备受期待。

参考文献

1. Mody MD, et al. Head and neck cancer. Lancet. 2021;398(10318):2289-2299.
2. Wyss A, et al. Cigarette, cigar, and pipe smoking and the risk of head and neck cancers: pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. Am J Epidemiol. 2013;178(5):679-690.
3. Chu X, et al. Co-inhibition of TIGIT and PD-1/PD-L1 in cancer immunotherapy: mechanisms and clinical trials. (2023). Molecular cancer, 22(1), 93.
4. Dunn LA, et al. Head and neck cancer: a review. (2026). JAMA, 335(6).
5. Ziegler AE, et al. The co-inhibitory receptor TIGIT regulates NK cell function and is upregulated in human intrahepatic CD56(bright) NK cells. Front Immunol. 2023;14:1117320.
6. Wegrzyn AS, et al. Identification and classification of distinct surface markers of T regulatory cells. Front Immunol. 2022;13:1055805.
7. Hartigan CR, et al. TIGIT agonism alleviates costimulation blockade-resistant rejection in a regulatory T cell-dependent manner. Am J Transplant. 2023;23:180-9.
8. Zou Y, et al. The single-cell Landscape of Intratumoral Heterogeneity and the immunosuppressive microenvironment in liver and brain metastases of breast Cancer. Adv Sci (Weinh). 2023;10:e2203699.
9. Stanietsky N, et al. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:17858-63.
10. Chauvin JM, et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8+ T cells in melanoma patients. J Clin Invest. 2015;125:2046-58.
11. Banta KL, et al, Takahashi C, O’Gorman WE et al. Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8(+) T cell responses. Immunity. 2022;55:512 - 26.e9.
12. Cho BC, et al. Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as a first-line treatment for PD-L1-selected non-small-cell lung cancer (CITYSCAPE): primary and follow-up analyses of a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022;23:781-92.

审批编号：CN-183214

过期日期：2027-04-30

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