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胚系病因模型建立开启乳腺癌的极早期精准预防之路

2021年07月26日

来源：肿瘤资讯

近日来自广东省医学科学院广东省人民医院乳腺肿瘤科王坤-杨梅教授团队的“基于胚系罕见变异建立的HER2阴性乳腺癌风险评估模型”研究在The Lancet（柳叶刀）旗下杂志EBioMedicine发表，该研究由广东省医学科学院广东省人民医院乳腺肿瘤科牵头，携手中国北京/深圳哲源科技，中国科学院计算技术研究所计算机体系结构国家重点实验室，中科计算技术西部研究院，广东省汕头市中山大学附属医院肿瘤外科/乳腺疾病诊疗中心，香港大学生物医学院，美国乔治亚大学生物信息学研究所，清华大学医学院生物信息学重点实验室，广东省医学科学院广东省人民医院影像中心，清华大学自动化系生物信息学研究室等多个研究机构共同合作完成。这项研究成果是乳腺癌精准医学进展的重要体现，也在乳腺癌极早期预防的道路上稳稳迈进了一步！

背景介绍

乳腺癌的生存和初诊时分期呈正相关，I期乳腺癌5年生存率大于90%，IV期乳腺癌5年生存率仅有20%^{[1, 2]}，也就是说乳腺癌如果能早期发现会让患者在更早的阶段得到治疗，争取时间，大大改善乳腺癌生存。因此，对乳腺癌病因的研究有助于早期发现乳腺癌，而结合病因研究对乳腺癌罹患风险的评估则对一级预防尤其具有重要的意义。

乳腺癌分为5种分子亚型，其中三阴型（TNBC）更倾向于在年轻女性中发展，其初诊时间比其他乳腺癌亚型早4～13年, 并且具有一定的家族遗传性。这提示胚系遗传致病因素对乳腺癌的发生有重要贡献。即往研究利用单基因/多基因关联分析，找到了很多和乳腺癌发生有相关性的胚系基因突变位点（例如BRCA1/2等）；多基因模型在GWAS基础上对乳腺癌风险进行了评分，但是这些都具有一定的局限性而不足以满足临床需求。

文章内容

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为克服目前模型的局限性，王坤-杨梅教授为核心的研究团队对725例人群（包括75岁以上未患乳腺癌的健康老人和各种类型的乳腺癌）进行研究，获取了机体所有胚系遗传罕见变异，在全局性层面描绘出每个个体的信号通路变化谱。结果显示，HER2阳性和HER2阴性乳腺癌患者的信号通路活化程度截然不同，进一步比较健康对照人群发现：所有这些信号通路活性表现为HER2阳性乳腺癌患者和健康对照更为接近，而HER2阴性乳腺癌患者和健康对照的差异显著。这提示胚系遗传对HER2阴性乳腺癌的发生贡献更大。

图片 1.jpg 根据这些差异显著的信号通路活性，可以量化每个女性的信号通路活性，得到一个评分；进一步得到不同类型乳腺癌和健康人群的总体评分的分布图：相比于健康对照，HER2阴性乳腺癌患者的评分更高，HER2阳性乳腺癌患者的评分更低。深入分析发现：

图片 1.jpg （1）携带胚系BRCA1/2致病性变异的患者胚系病因评分显著升高，与模型高度吻合；

（2）HER2阴性乳腺癌患者免疫信号通路表现出显著抑制的状态，提示这类型患者的抵抗力较差。

创新点

该研究从胚系变异的全局性层面建立模型量化乳腺癌患病风险，可系统性评估女性胚系基因组的乳腺癌风险，具有更高的人群覆盖率，AUC值更高。该研究对女性人群更精准的乳腺癌风险分层，可望达到极早期预防的目的。

后记：预防的关键在于精准的风险分层，通过系统性量化胚系基因组编码的信号通路活性，描绘出乳腺癌患者和健康人群风险评分的分布，可以更加清晰的看到胚系基因组在乳腺癌发生中发挥的重要作用；同时每个女性都可以得到一个胚系风险评分，知道自己的风险位置，从而实现分层随访和分级预防，大大降低疾病经济负担，且有望实现乳腺癌的极早期预防。

专家介绍

王坤教授

博士主任医师

广东省人民医院肿瘤中心副主任，乳腺肿瘤科主任

国之名医，主任医师，博士研究生导师

CSCO理事，CSCO乳腺癌专委会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）委员

广东省医学会乳腺病学分会副主任委员

广东省医学会乳腺病学分会青年委员会主任委员

杨梅教授

副主任医师，硕士生导师

中山大学外科学博士，香港大学博士后
美国耶鲁大学访问学者
中国抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会常委
中国医师协会外科分会乳腺外科委员会青年委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会委员
广东省女医师协会整形美容专业委员会委员
广东省转化医学会肿瘤分会委员
羊城青年好医生

参考文献

1. Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, Harewood R, Matz M, Niksic M, Bonaventure A, Valkov M, Johnson CJ, Esteve J, et al: Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet 2018, 391:1023-1075.

2. Li T, Mello-Thoms C, Brennan PC: Descriptive epidemiology of breast cancer in China: incidence, mortality, survival and prevalence. Breast Cancer Res Treat 2016, 159:395-406.

责任编辑：Joe
排版编辑：Dylan

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