本期“例精图治”，由福建医科大学附属第一医院甲乳外科的林伟教授为我们介绍了一例初诊乳腺癌多发肺转移的病例。该患者初诊时即发现肺部多发转移，免疫组化提示为HER2阳性，鉴于患者既往未使用过H治疗，同时肿瘤负荷较大，因此根据指南推荐首选HP双靶治疗，治疗4周期后可见肺部转移灶明显退缩，患者临床获益明显，建议后续治疗继续使用HP双靶方案。
本期病例提示，对于既往未使用过H治疗、肿瘤负荷大的患者，HP双靶方案可以为患者带来显著临床获益，同时耐受性良好。
福建医科大学附属第一医院甲状腺、乳腺外科主任
中国肿瘤防治联盟福建省乳腺癌专业委员会主任委员
中国医师协会外科学分会甲状腺外科专业委员会委员
中国医师协会乳腺病培训专家委员会委员
中国抗癌协会康复会学术指导委员会常务委员
福建省医学会乳腺病学分会副主任委员
福建省医学会外科学分会乳腺外科学组副组长
福建省医学会外科学分会甲状腺外科学组副组长
福建省抗癌协会甲状腺癌专业委员会副主任委员
福建省医师协会普通外科医师分会常务委员
福建医科大学附属第一医院甲乳外科行政副主任
香港中文大学威尔士亲王医院访问学者
中国肿瘤防治联盟福建省乳腺癌专业委员会常委兼秘书
中国光华科技基金会长江学术带乳腺联盟常务委员
中国抗癌协会康复会学术指导委员会乳腺甲状腺肿瘤分会委员
福建省中西医结合学会微创学分会乳腺及整形外科学组委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会乳腺肿瘤防治分会常务理事兼青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会第一届甲状腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
福建医科大学附属第一医院甲状腺乳腺外科主治医师
福建医科大学附属第一医院甲状腺乳腺外科行政秘书
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会乳腺肿瘤防治分会青年委员会委员
福建医科大学附属第一医院新闻通讯员
福建省健康宣传教育专家智库中青年专家组专家
病史简介
吴某某，女，60岁（绝经后）。2021年1月以“发现右侧乳腺肿物4个月”为主诉就诊。既往史无特殊，无家族遗传病史。查体：右乳内下象限可扪及一肿物，约3.0*2.0cm，形态不规则，肿块边界欠清，表面尚光滑，质地稍硬，推之可活动，肿物与胸壁及皮肤无粘连。右腋窝可扪及多发肿大淋巴结，大者约3.0*1.5cm，质稍硬，界尚清，活动度可。
辅助检查
乳腺彩超：
右侧乳腺内下象限5点处探及一低回声结节，大小约2.03cm×1.33cm，右侧乳腺实性结节（MT？BI-RADS 4c类），右侧腋窝淋巴结肿大（转移性MT？），请结合临床。
乳腺钼靶：
右乳内下象限见一团块状密度增高影，边界欠清，大小约1.7cm×1.3cm，内见多发斑点状钙化影，考虑右乳内下象限占位，考虑恶性病变可能。 BI-RADS分类：右乳4b类。
肺部CT平扫：
双肺见多发结节密度增高影，部分呈分叶改变，大者位于左肺下叶外基底段，界清，大小约1.1cm*0.5cm，考虑双肺多发结节灶，转移瘤可能。
其余相关辅助检查未见异常。
穿刺病理：
右乳肿物穿刺活检组织：浸润性癌，非特殊型。组织学分级：3级。
右侧腋窝淋巴结穿刺活检组织：查见浸润性癌伴坏癌。免疫组化：浸润癌：Cadherin-E(细胞膜+)，P120(细胞膜+)，ER(-)，PR(-)，Her-2(2+强)，Ki-67(20%+)，P63(-)，CK5/6(-)，GATA3(-)。
左肺穿刺活检组织：低分化癌，结合免疫组化结果，考虑转移癌，乳腺来源可能性大，请结合临床。免疫组化：CD56（-），CK5/6（-），CK7（+），CgA（-），Ki67（+30%），NapsinA（-），P40（-），TTF1（-）,syn（-），ER（10%+）,PR（-），GATA3（+），GCDFP15（-）。
诊断
右侧乳腺恶性肿瘤伴双肺转移（非特殊型浸润性癌，III级，cT2N1M1，IV期）
免疫组化：ER（-），PR（-），Her2（2+，强），Ki-67（20%+），FISH阳性。
多西他赛 D1+赫赛汀D1+帕捷特 D1 Q3w 方案化疗 4周期
复查肺部CT平扫：双肺纹理增多，双肺见多发结节密度增高影，较前减少缩小，大者位于左肺下叶外基底段，界清，大小约0.6*0.4cm。
专家点评
朱有志教授点评：
CLEOPATRA研究为一项随机、双盲、III期研究，共纳入808例局部复发、不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。结果显示HP双靶较H单靶一线治疗显著获益，中位PFS达18.7个月，8年随访显示，中位OS达57.1个月， 8年OS率近40%。CLEOPATRA研究结果奠定了HP双靶在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准地位。
PUFFIN研究为CLEOPATRA的中国桥接研究，PFS结果中，其HR=0.69，与CLEOPATRA研究一致，同样可以使患者进展的风险降低31%，提示HP双靶方案在中国患者中同样获益。基于上述两项研究结果，2019年HP双靶方案在中国获批晚期适应症。NCCN指南与CSCO指南均推荐HP双靶联合化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗方案。
图：PUFFIN研究PFS结果
该女性患者为初治IV期，合并多发肺转移，在一线治疗上选择THP方案符合目前各大指南一类推荐。目前患者已经接受4个周期治疗，肺部影像学复查可见肿瘤退缩，患者临床获益明显、耐受性好。在患者全程管理过程中，应该鼓励和教育患者继续坚持THP方案维持治疗。随着帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗在中国获批晚期一线治疗适应证，相信更多HER2阳性晚期乳腺癌患者能够从含双靶方案治疗中获益。
陈祥锦教授点评
近年来，我国乳腺癌新发病人数持续增长，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的报告显示2020年全球新发癌症1929万例，全球乳腺癌新发病例高达226万，超过肺癌的220万例，取代肺癌，成为全球发病率最高的癌症，其中20%～25%的乳腺癌患者为HER2阳性患者。
我们需要注意，在晚期一线治疗相关研究中入组的H经治患者比例远低于真实世界比例，且此类患者获益显著低于H未经治患者，CLEOPATRA、PUFFIN与PERUSE及RePer真实世界研究中H经治患者比例在10%-30%之间。根据2020年一项调研，(新)辅助阶段使用曲妥珠单抗治疗的患者比例已高达80%，未来这一比例还将继续上升，这也意味着晚期一线患者中，H经治比例会越来越高。那么对于H经治的HER2阳性晚期复发性乳腺癌患者，在真实世界中一线再使用含曲妥珠单抗的HP方案会取得什么样的效果？
CLEOPATRA研究亚组分析显示H经治患者较未经治患者生存获益较低(中位PFS 16.9 vs. 21.6个月，中位OS 46.6 vs. 53.8个月)；同样PERUSE研究中H经治患者生存获益较小(中位PFS 15.4 vs. 23.4个月，中位OS 54.1 vs. 73.5个月)；RePer研究证实在真实世界中H经治患者生存获益同样较低(2年OS率 67.5% vs. 85.6%，P=0.02)。HERA研究发现，接受曲妥珠单抗辅助治疗的乳腺癌患者，停药12个月内仅14.2%出现复发，此类患者需进一步接受二线治疗。而大部分患者在辅助治疗停药12个月以上出现复发转移，可以沿用靶向一线治疗方案。
综上考虑，对于既往接受过H治疗的晚期患者，我们要充分对该类患者进行分层评估后，再选择合适的药物。
新型抗体药物偶联物药物T-DM1为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗后进展的患者带来了新的治疗药物选择，也为生存带来了更大的获益。EMILIA研究结果证实，在“妥妥”双靶治疗进展后，序贯T-DM1能使晚期乳腺癌患者取得显著的生存获益。该研究对比了T-DM1与卡培他滨+拉帕替尼治疗HER2+局部晚期或转移性乳腺癌的效果，结果显示T-DM1显著延长PFS（9.6月 vs. 6.4月）、OS（30.9月 vs. 25.1月），交叉治疗患者的OS也可从使用T-DM1中获益，且亚洲亚组的PFS/OS也获益显著。同时在安全性方面，T-DM1 ≥3级不良事件发生率与停药率较低，心脏相关不良反应发生率较低，整体安全可控。
目前国内外各大指南均将T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位作为I级推荐方案。
综上所述，只有将HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗药物进行合理地排兵布阵，因地制宜，适时出击，才能让更多的此类乳腺癌患者获得更加长期的生存。
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