对于HER2阳性（人表皮生长因子受体2）胃癌患者而言，治疗策略与HER2阴性胃癌患者具有明显不同，晚期HER2阳性胃癌患者可从抗HER2治疗中获益。虽然，目前结直肠癌的抗HER2治疗前景并不明朗，但探索HER2阳性结直肠癌精准治疗策略仍是改善其患者预后的重要方向。而作为抗HER2治疗的新一代ADC药物，T-DXd/DS-8201是否可以给肿瘤患者带来更多的临床获益？近期，2021 ASCO年会上报道了两项胃、肠肿瘤相关研究结果，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属中山医院刘天舒教授、北京大学肿瘤医院张小田教授、中国科学技术大学附属第一医院何义富教授进行解读，以飨读者。
专家介绍
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤教研室主任，伦理委员会委员
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会副主任委员
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会常务委员
CSCO胃癌专委会常务委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
上海市临床研究伦理委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委
医学博士，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任
中国临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会秘书长
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科消化道肿瘤诊疗亚专科主任
安徽省肿瘤医院肿瘤内一科负责人
安徽省立医院首批青年技术骨干
安徽省卫生系统青年领军人才（第五周期学术和技术带头人）
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第九届委员会结直肠癌肿瘤学组委员
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO食管癌、肝癌、胆道肿瘤以及临床研究专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员委员
中国抗癌协会支持治疗专业委员会内科学组副组长
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省临床肿瘤学会胃肠肿瘤专业委员会主委
安徽省抗癌协会康复与姑息治疗委员会常务委员(青年委员会主委)
HER2阳性胃、肠肿瘤治疗现状
HER2（人表皮生长因子受体2）即ERBB2，是ERBB家族的成员之一。与家族其它成员不同，HER2具有特殊的结构，不与配体结合，但可以与ERBB家族的其他成员形成异二聚体，引起细胞内的酪氨酸激酶磷酸化，激活下游的PI3K-AKT、RAS-MAPK等信号通路，促进细胞增殖和迁移，最终导致肿瘤的发生和发展。目前已经发现，在中国HER2扩增/过表达在乳腺癌患者中的发生率为20%~30%[1]，在胃癌中为4%~53%[2]，而在结直肠癌中相对较少，仅占4%~15%[3,4]。
对于HER2阳性胃癌患者而言，其治疗策略与HER2阴性胃癌患者具有明显不同。晚期HER2阳性胃癌患者可从抗HER2治疗中获益。ToGA研究结果表明，对于HER2阳性胃癌患者，曲妥珠单抗联合标准化疗方案可以显著延长患者的OS，且安全性与单纯化疗相似。研究首次证实化疗联合靶向药物可显著延长晚期胃癌的OS，开启了胃癌分子靶向治疗时代。目前各大指南均推荐抗HER2药物（曲妥珠单抗）作为HER2阳性晚期胃癌患者的一线治疗方案。一线治疗进展后，后续系统治疗选择有限。根据CSCO胃癌诊疗指南，晚期胃癌的二线治疗推荐单药化疗，有效率仅为21%~35%。三线标准治疗为我国自主研发的小分子VEGFR-2靶向药物阿帕替尼和纳武利尤单抗。三线治疗中，阿帕替尼和安慰剂组的中位OS分别是6.5个月vs. 4.7个月；ATTRACTION-2研究中，纳武利尤单抗和安慰剂三线治疗晚期胃癌患者的中位OS分别是5.26个月 vs. 4.14个月。因此，晚期胃癌患者后线治疗疗效不佳，预后差，存在着巨大未被满足的临床需求。
结直肠癌是最常见的癌症之一，但HER2阳性结直肠癌则是一类相对少见且特殊的分型，目前还没有HER2靶向药物被批准治疗HER2阳性转移性结直肠癌。美国国立综合癌症网络(NCCN)结直肠癌指南2019 V2版推荐对于HER2扩增且RAS野生的晚期或转移性结直肠癌患者，三线及三线治疗后可使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或曲妥珠单抗联合拉帕替尼进行治疗（2B级）。2020年，我国的CSCO指南也将抗HER2治疗列为转移性结直肠癌患者的三线用药（2B级）。但是，HER2阳性结直肠癌多对抗EGFR治疗耐药，预后较HER2阴性结直肠癌更差。因此，迫切需要针对HER2阳性结直肠癌的靶向治疗。
T-DXd/DS-8201为HER2阳性胃、肠肿瘤患者带来新希望
T-DXd/DS-8201是一种抗体偶联药物，由抗HER2人源化单克隆抗体曲妥珠单抗，载药拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd和一个四肽为基础的可裂解连接子组成（该连接子在血液中保持高度稳定，可被肿瘤细胞中高表达的溶酶体蛋白酶特异性剪切）。与HER2受体结合后，T-DXd会破坏HER2信号通路传导并介导抗体依赖的细胞毒性反应（ADCC）。此外，结合HER2受体后，T-DXd通过内吞化进入肿瘤细胞，并在溶酶体中发生特异性剪切，释放游离的载药DXd，进而导致DNA损伤和细胞凋亡。通常来说，药物/抗体比例（DAR）越高，ADC药物效力越强。T-DXd的DAR高达8，作用强效。凭借DXd的高穿透性，DXd可以穿透细胞膜，实现对邻近细胞的杀伤而发挥旁观者效应。此外，四肽连接子在循环中稳定，几乎无释放，因此骨髓抑制发生率非常低。总之，T-DXd的药物特性决定了其高效低毒的临床表现。
1. DESTINY-Gastric01研究
2021年ASCO会议上公布了DESTINY-Gastric01最新数据。DESTINY-Gastric01是一项开放标签随机2期研究，入组既往接受过至少二线系统治疗（必须包括曲妥珠单抗）的胃/胃食管结合部腺癌患者，2:1随机接受T-DXd或医师选择化疗。主要终点为独立委员会评估ORR，次要终点包括OS，反应持续时间，PFS，确认反应（反应持续≥4周）。相较于研究者决定的方案（紫杉醇/伊立替康），T-DXd/DS-8201将HER2阳性（IHC3+和IHC2+/ISH+）胃癌/胃食管结合部腺癌的OS提高到12.5个月（12.5m vs. 8.9m）；一年生存率为52.2% vs. 29.7%；ORR为51.3% vs. 14.3%（8/56；所有PR）（P < 0.0001）；确认ORR，42.0%（50/119；10 CR；40 PR）vs. 12.5%；DCR，86.6% vs. 62.5%（P = 0.0003）；中位DOR，12.5个月vs. 3.9个月；中位PFS为5.6个月vs. 3.5个月。
在不良反应方面，T-DXd/DS-8201≥3级的不良反应发生率为85.6%最常见的不良反应为中性粒细胞计数减少，贫血，白细胞计数下降和腹泻等消化道反应。不良反应多为1~2级，安全性可控。
T-DXd/DS-8201不仅在HER2阳性晚期胃癌患者中取得了显著的生存获益，而且在HER2低表达患者中也进行了探索。2020年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会已经报道了DESTINY-Gastric01研究探索性队列——HER2低表达患者的数据。探索性队列中，IHC 2+/ISH- 组共计20例患者，IHC 1+组共计24例患者。研究结果显示，IHC 2+/ISH- 组的中位OS达到7.8个月（95%CI 4.7个月~NE），IHC 1+组的中位OS为8.5个月（95%CI 4.3个月~10.9个月）；而IHC 2+/ISH- 组的中位PFS达到4.4个月（95%CI 2.7个月~7.1个月），IHC 1+组的中位PFS为2.8个月（95%CI 1.5个月~4.3个月）。IHC 2+/ISH- 组和IHC 1+组的中位DOR分别为4.2个月（95%CI 1.2个月~10.5个月）和2.8个月（95%CI 0.7个月~14.9个月）。探索性队列分析显示，T-DXd在既往接受过治疗的HER2低表达（IHC 2+/ISH-, IHC 1+）胃癌或GEJ腺癌患者中具有临床活性，安全性分析同样与既往研究类似，未观察到新的不良反应信息。
2. DESTINY-CRC01研究
2021年ASCO大会同样报道了DESTINY-CRC01的最新数据。DESTINY-CRC01是一项开放标签多中心2期研究，入组既往接受过≥2线系统治疗（允许接受过抗HER2治疗）的HER2表达、RAS/BRAF野生型晚期CRC患者接受T-DXd治疗。研究将入组患者按照HER2表达情况分为三个队列，分别为：A: HER2 IHC3+ or IHC2+/ISH+; B: IHC2+/ISH-; C: IHC1+。主要终点为队列A的ORR。次要终点包括队列B和C的ORR，PFS，OS，DOR，DCR和安全性及耐受性。
截止2020年12月28日，共86例患者入组（A，53；B，15；C，18）。中位（m）治疗时间为3.0个月。
有效性方面，HER2阳性患者（队列A）的ORR为45.3%、DCR为83.0%，DOR为7.0个月，PFS为6.9个月，OS为15.5个月。
安全性方面，65.1%的患者发生（G）≥ 3级的治疗性不良事件（TRAE）。常见TRAE和既往报道一致，主要为消化道和血液学毒性。
T-DXd/DS-8201再攻胃、肠肿瘤，或将逆转HER2治疗窘境
2019年12月，T-DXd/DS-8201就在美国获得加速批准，用于治疗转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者；随后，2020年3月，日本厚生劳动省批准T-DXd/DS-8201用于治疗HER2阳性、不可切除或转移性既往化疗后复发的乳腺癌患者；2021年1月15日，FDA又批准了T-DXd/DS-8201用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌的成年患者，这些患者先前已接受过以曲妥珠单抗为基础的治疗方案。2021年1月20日，EMA又添加批准T-DXd/DS-8201单药治疗先前已接受了2种或2种以上抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。目前，在HER2阳性的胃癌患者中有两项2期临床试验正在进行中，包括评估T-DXd/DS-8201作为单一疗法（DESTINY-Gastric02，NCT04014075）或联合化疗和曲妥珠单抗（DESTINY-Gastric03，NCT04379596），还包括一项3期研究， 评估T-DXd/DS-8201单药治疗对比雷莫芦单抗联合紫杉醇（DESTINY-Gastric04，NCT04704934）。尽管HER2阳性结肠癌患者相对较少，但T-DXd/DS-8201也在发力，在DESTINY-CRC01研究中也获得了喜人的结果。
目前，多项不同瘤种的临床试验正在进行，以评估T-DXd/DS-8201单药及联合治疗的疗效，我们非常期待后续的数据公布，为临床用药提供重要参考。
总结
从现有公布的数据来看，T-DXd/DS-8201无论作为单一疗法还是与新型抗癌药物联合治疗，均取得了令人鼓舞的成果，显示出良好的应用前景。
在HER2阳性胃癌中， 曲妥珠单抗证实疗效以来，拉帕替尼，帕妥珠单抗，T-DM1等抗HER2药物研究均以失败告终。特别是后线治疗患者，现有标准治疗反应率不超过10%，无进展生存获益仅1~2个月，患者OS仅为5~6.5个月，预后极差。而T-DXd首次将三线治疗HER2阳性患者的OS提高到1年以上，且不良反应可耐受可控，为患者带来了长生存希望。同时，T-DXd对于HER2低表达患者也显著出良好疗效，有潜力重新定义HER2表达，扩大获益人群。
在HER2阳性结直肠癌中，多项研究已将HER2确定为HER2阳性结直肠癌治疗的重要靶点。就目前T-DXd/DS-8201单药治疗的ORR已超过50%，而曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗的ORR仅仅为30%。目前，瑞戈非尼和TAS-102等三线疗法的ORR均小于5%，生存获益仅1~2个月。因此，T-DXd显示出非凡潜力，有望成为HER2阳性晚期CRC患者的标准治疗选择。总的来说，初步证据已表明，T-DXd/DS-8201正在积极改变着HER2阳性胃、肠肿瘤的治疗模式，值得临床进一步期待，造福更多患者。
[1] 霍临明. 乳腺癌HER2检测指南[J]. 中华病理学杂志, 2006, 35(10):631-633.
[2] Dai X, et al. Clinicopathological features and Borrmann classification associated with HER2-positive in primary gastric cancer. Clin Exp Gastroenterol. 2019; 12: 287-294.
[3] Dong Z, et al. Somatic mutation profiling and HER2 status in KRAS-positive Chinese colorectal cancer patients. Sci Rep. 2019 Nov 15;9(1):16894.
[4] Zhang X, et al. HER2 and BRAF mutation in colorectal cancer patients: a retrospective study in Eastern China. PeerJ. 2020 Feb 12;8:e8602.
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