2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间6月4日至8日如期举行，作为肿瘤学界的年度盛会，ASCO年会汇聚全球专家学者，重磅前沿进展令人目不暇接。【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学孙逸仙纪念医院黄健教授，盘点晚期尿路上皮癌（UC）领域重磅研究进展。
中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科主任
中华医学会泌尿外科学分会主任委员
中国医师协会医学机器人医师分会副会长
中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组组长
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会副主任委员
中国医疗器械行业协会泌尿外科与男科器械专业委员会副会长
《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》主编
《中华泌尿外科杂志》总编辑
4508：Ⅱ期KEYNOTE-052研究数据更新：帕博利珠单抗一线治疗顺铂不耐受UC的5年随访结果 [1]
KEYNOTE-052是一项单臂、多中心、开放标签Ⅱ期研究，旨在评估帕博利珠单抗用于顺铂不耐受的初治局部晚期或转移性UC的疗效和安全性。
KEYNOTE-052研究设计
数据截止2020年9月26日，中位随访时间为56.3个月，所有入组人群（n=370）接受帕博利珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）为28.9%，中位缓解持续时间（DoR）为33.4个月，中位总生存期（OS）为11.3个月，4年OS率为19.0%。
根据PD-L1表达状态进行分析，相比PD-L1 CPS＜10人群，PD-L1 CPS≥10的患者从帕博利珠单抗治疗中获益更大（ORR: 47.3% vs 20.7%；中位DoR: 未达到 vs 21.2个月；中位OS: 18.5 vs 9.7个月；4年OS率: 31.9% vs 12.9%）。
KEYNOTE-052研究最新OS数据
帕博利珠单抗的安全性特征与先前报道结果一致，未观察到新的安全信号。KEYNOTE-052研究的5年随访数据为帕博利珠单抗一线治疗顺铂不耐受局部晚期或转移性UC提供更多支持证据。
4584：维迪西妥单抗治疗既往化疗失败的HER2过表达局部晚期或转移性UC的Ⅱ期RC48-C009研究[2]
RC48-C009研究是由北京大学肿瘤医院郭军教授牵头的国内多中心、单臂Ⅱ期研究，共纳入64例接受过化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉类等）失败的、HER2过表达局部晚期或转移性UC患者。入组患者中先前接受≥2线系统治疗的比例高达85.9%；60.9%的患者为HER2 IHC2+ FISH-或IHC2+ FISH未知；89.1%的患者有内脏转移；29.7%患者先前接受过抗PD-1/PD-L1治疗。
RC48-C009研究设计
RC48-C009研究患者基线特征
在所有入组患者中，维迪西妥单抗治疗的ORR达到50.0%，DCR为76.6%，中位DoR为8.3个月，中位PFS为5.1个月，中位OS为14.2个月。亚组分析结果显示，在各个亚组中，维迪西妥单抗均展现出不错的疗效，尤其在IHC 3+或IHC 2+&FISH+(n=25)亚组人群中，其疗效更为亮眼，ORR高达64.0%。
亚组分析：BIRC评估确认的ORR
安全性方面，维迪西妥单抗治疗相关不良事件多为1/2级，安全性特征与先前研究结果一致，未观察到新的安全信号。继RC48-C005研究后，在RC48-C009研究中，再次观察到维迪西妥单抗在既往化疗失败的HER2过表达局部晚期或转移性UC患者中所展现出的优异疗效和安全性。
4534：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性UC的Ⅰb/Ⅱ期RC48-C014研究[3]
RC48-C014研究同样由北京大学肿瘤医院郭军教授牵头，共分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，共纳入19例局部晚期或转移性UC患者，评估接受维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗的有效性和安全性。
RC48-C014研究设计
19例患者的中位年龄为66岁，79.0%的患者PS为1，36.8%的患者为HER2 IHC 1+或0；内脏转移患者比例占73.7%；初治（52.6%）和≥1线治疗患者（47.4%）入组比例相近；PD-L1表达状态方面，CPS评分＜10占63.2%，CPS评分≥10占36.8%。
RC48-C014研究患者基线特征
维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗展现出优异的抗肿瘤活性，在17例可评估患者中，治疗的ORR达到94.1%。另外在10例初治患者中，联合方案的ORR达到100%。进一步分析发现，不论患者HER2和PD-L1表达状态，联合方案均取得非常优异的疗效。此外，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗起效迅速，88.2%的患者在首次评估时（8±1周）观察到治疗应答。
RC48-C014研究疗效瀑布图
安全性方面，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗相关不良事件多为1/2级，3级TRAEs发生率为31.6%，未观察到4或5级TRAEs。药物相关的严重不良事件（SAEs）发生率为31.6%，最常见的SAEs为免疫相关性肺炎（21.0%）。
维迪西妥单抗（商品名：爱地希®）作为荣昌生物自主研发的靶向HER2的新型ADC药物，是我国首个自主研发获批上市的国产创新一代ADC药物。目前其已经获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。
在尿路上皮癌领域，不论是单药治疗还是联合免疫治疗，维迪西妥单抗均展现出不错的疗效和安全性数据。目前美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）均授予了维迪西妥单抗“突破性疗法认定”，期待其尿路上皮癌治疗适应证早日获批，为患者提供治疗的新选择。
4519：诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）受体激动剂feladilimab单药或联合帕博利珠单抗：来自INDUCE-1晚期尿路上皮癌扩展队列的结果[4]
Feladilimab是一种诱导性T细胞共刺激因子(ICOS)受体激动剂，在T细胞的增殖、生存和识别外来抗原功能方面有重要作用，其能够在激活ICOS受体的同时不导致细胞衰竭，从而可能帮助进一步激活T细胞的免疫反应，提高免疫检查点抑制剂的疗效。INDUCE-1是首次在人体中进行的、开放标签的Ⅰ期研究，旨在评估feladilimab±帕博利珠单抗在选择性晚期实体瘤中安全性和抗肿瘤活性。
INDUCE-1研究设计
研究结果显示，feladilimab单药疗法，feladilimab联合帕博利珠单抗治疗晚期UC患者具有易于管理的安全性，主要的治疗相关不良事件均为1/2级，在任何队列中均没有观察到5级治疗相关不良事件。免疫相关不良事件为非正式评估，但潜在的免疫介导的不良事件发生率很低。
安全性汇总
Feladilimab单药组中，85%的患者接受过≥2线治疗，ORR为7%（1/14），疾病控制率（DCR）为21%（3/14），中位OS为14.5个月，中位DoR为6.1个月。Feladilimab联合帕博利珠单抗组中，72%的患者接受过≥1线治疗，联合方案治疗的ORR为22%（7/32），DCR为63%（20/32），中位OS为10.7个月，中位DoR为8.3个月。
疗效数据
该研究的结果证实，feladilimab单药在先前经过多线治疗，包括PD-1/PD-L1治疗的晚期UC中，feladilimab联合帕博利珠单抗在先前未接受PD-1/PD-L1治疗展现出临床抗肿瘤活性。
4507：比较吉西他滨顺铂联合或不联合ATR抑制剂berzosertib治疗晚期UC的随机Ⅱ期研究[5]
吉西他滨联合顺铂（GC）仍然是晚期UC患者的一线化疗方案，临床前研究发现，ATR(Ataxia Telangiectasia-mutated and Rad3-related protein, 共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白)抑制剂berzosertib与顺铂、吉西他滨之间均具有协同作用，同时Ⅰ期研究结果也证实了GC联合berzosertib的可行性，为此开展了此项多中心、开放标签随机Ⅱ期研究。
研究设计
研究共同入组87例患者，其中GC联合berzosertib组46例，GC组41例，两组患者基线特征均衡。对主要终点PFS进行分析，在GC方案基础上联合berzosertib并未带来PFS的改善，两组患者中位PFS均为8.0个月（HR=1.17，P=0.553）。此外，GC组患者的中位OS在数值上要长于GC联合berzosertib组（19.8 vs 14.4个月，HR=1.33，P=9.374）。GC组的反应率为63%，而GC联合berzosertib组为54%。
研究主要终点PFS结果
安全性方面，在GC方案的基础上增加berzosertib似乎会增加血液学毒性，最为显著的是导致更高的血小板减少症发生率。整体而言，在GC方案的基础上联合ATR抑制剂berzosertib并未给晚期UC患者带来更好的获益。
1.O'Donnell PH, Balar AV, Vuky J, et al. First-line pembrolizumab (pembro) in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial cancer (UC): Response and survival results up to five years from the KEYNOTE-052 phase 2 study[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4508.
2.Sheng XN, He ZS, Han WQ, et al. An Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48 to Evaluate the Efficacy and Safety of Subjects With HER2 Overexpressing Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (RC48-C009) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4584.
3.Zhou L, Xu HY, Yan XQ, et al. Preliminary results of RC48 combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma RC48-C014[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4534.
5.Balar AV, Moreno V, Angevin E, et al. Inducible T-cell co-stimulatory (ICOS) receptor agonist, feladilimab (fela), alone and in combination (combo) with pembrolizumab (P): Results from INDUCE-1 urothelial carcinoma (UC) expansion cohorts (ECs)[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4519.
5.Pal SK, Mortazavi A, Milowsky MI, et al. A randomized phase Ⅱ study comparing cisplatin and gemcitabine with or without berzosertib in patients with advanced urothelial carcinoma[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4507.
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