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Trop-2 ADC戈沙妥组单抗（SG）加速获批尿路上皮癌适应证，TROPHY-U-01研究提供证据支持

2021年06月16日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

美国当地时间2020年4月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥组单抗（Sacituzumab Govitecan，以下简称“SG”）扩展适应证，用于治疗此前接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者。该适应证的获批是基于Ⅱ期TROPHY-U-01研究队列1的结果，近期，该研究的全文在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology, JCO）在线发表。

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戈沙妥组单抗示意图（图源https://www.trodelvy.com/）

接受含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗进展后的mUC患者，治疗选择有限，同时疗效不佳，根据NCCN和ESMO指南，可用药物仅有紫杉醇和长春氟宁（已获欧盟批准），缓解率约10%，中位总生存期（OS）7～8个月。Erdafitinib是泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，治疗携带FGFR2或FGFR3激活突变或融合的mUC患者（含铂化疗后），enfortumab vedotin（EV）是nectin-4导向的抗体偶联药物（ADC），用于含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的患者，美国FDA已经加速批准上述两个药物mUC的治疗适应证。EV和erdafitinib的客观缓解率（ORR）均在40%左右，多数患者仍会发生疾病进展，此外erdafitinib仅限于FGFR2/3突变或融合患者。因此，mUC仍然需要新的治疗药物。

滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是跨膜糖蛋白，在多数上皮癌细胞表面高表达。Trop-2在细胞转化和增殖中发挥着关键作用，其表达增高与mUC在内的多种癌症不良预后相关。SG是靶向Trop-2的新型ADC，由抗Trop-2人源化单克隆抗体hRS7 IgG1k和拓扑异构酶1抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38组成，药物抗体比较高（7.6个SN-38/抗体），通过可水解的专有连接子CL2A连接，允许双重作用机制发挥治疗作用。SG内化后将SN-38释放到肿瘤细胞内杀死肿瘤细胞，可水解的连接子还可使SN-38直接释放到肿瘤微环境，杀死邻近肿瘤细胞（旁观者效应）。Ⅰ/Ⅱ期研究（IMMU-132-01）中评估了SG在接受过至少一种治疗的晚期上皮癌患者中的作用，结果令人鼓舞，SG治疗复发难治性mUC的ORR为31%，既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗患者的ORR为27%。Ⅱ期TROPHY-U-01研究（队列1）旨在对上述结果进行验证。

TROPHY-U-01是一项多队列、开放标签的注册性Ⅱ期研究。队列1纳入经含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的不可切除局部晚期或转移性UC患者。研究主要终点为ORR，次要终点包括安全性、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS。

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TROPHY-U-01研究设计

队列1共纳入113例患者，78%为男性，平均年龄66岁，内脏转移比例占66.4%，既往治疗中位线数为3（范围，1～8）。中位随访9.1个月，SG治疗的ORR为27%（31/113例，95%CI: 19.5～36.6），77%的患者可测量病灶有缩小。

疗效瀑布图

中位DOR为7.2个月（95%CI: 4.7～8.6个月），中位PFS和OS分别为5.4个月（95%CI: 3.5～7.2个月）和10.9个月（95%CI: 9.0～13.8个月）。

PFS、OS和DOR分析

安全性方面，关键的≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（35%）、白细胞减少（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少（10%），其中6%的患者因为治疗相关不良事件而停止治疗。

讨论

这项研究中，与历史对照相比，SG治疗含铂化疗和免疫治疗后进展的不可切除局部晚期或mUC，显示出具有临床和统计学意义的ORR（27%）。本研究中报道的ORR与Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01研究中27%的ORR一致（n=15）。数据截止时（2020年9月18日），中位DOR为7.2个月，最长DOR已达9.5个月并仍在继续中。SG的中位PFS（5.4个月）和中位OS（10.9个月）优于单药化疗（中位PFS为2.7～3.3个月，中位OS约为7个月）。SG在多个亚组患者（包括EV暴露史）均有获益，但有些亚组患者数量很少，需要进一步研究确认。虽然患者数量少，但既往EV治疗患者有治疗反应突显了SG不同于EV的抗原靶点、连接子和有效载荷，支持SG与EV的作用机制和耐药性并不重叠的假说。

本项研究显示，SG可耐受，虽有剂量中断和延迟，但剂量强度仍保持在96%。与SG相关的最常见不良事件为中性粒细胞减少和腹泻，与SN-38（伊立替康代谢物）一致。这些不良事件可预测、可管理，因此治疗停药率较低（6%，n=7），很少患者因治疗相关不良事件停药，更少患者因中性粒细胞减少停药（n=4），没有患者因腹泻停药，可能源于SN-38代谢物是全身释放而非局部释放。中性粒细胞减少、腹泻以及常见不良反应如恶心呕吐，建议使用已建立的指南进行管理。其他与ADC治疗相关的常见毒性发生率低，皮疹、眼部毒性和周围神经病变少见，均为2级。已知UGT1A1纯合子*28/*28基因型患者中性粒细胞减少风险增加，但预先筛查并不必要，建议密切监测。理论上讲，杂合子也具有较低酶活性和较高中性粒细胞减少风险，但这项研究患者数量较少，并不能很好的得出结论。

总之，TROPHY-U-01队列1结果支持美国FDA加速审批SG治疗既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的不可切除局部晚期或mUC患者。

参考文献

Tagawa ST, Balar AV, Petrylak DP, et al. TROPHY-U-01: A Phase Ⅱ Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors [EB/OL]. J Clin Oncol, 2021, JCO2003489.

责任编辑：Zack
排版编辑：Zack

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