2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间6月4日至8日如期举行，作为肿瘤学界的年度盛会，ASCO年会汇聚全球专家学者，重磅前沿进展令人目不暇接。【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授，盘点泌尿肿瘤领域重磅研究进展。
复旦大学附属肿瘤医院副院长
泌尿肿瘤MDT首席专家
上海市泌尿肿瘤研究所所长
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员
CSCO前列腺癌专家委员会主任委员
CSCO尿路上皮癌专家委员会副主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员
中国抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会常务理事
尿路上皮癌（UC）
4508：帕博利珠单抗一线治疗顺铂不耐受UC：Ⅱ期KEYNOTE-052研究的5年随访结果 [1]
KEYNOTE-052是一项单臂、多中心、开放标签Ⅱ期研究，旨在评估帕博利珠单抗用于顺铂不耐受的初治局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）的疗效和安全性。基于该研究的初步结果，帕博利珠单抗已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于未经治疗的、顺铂不耐受的晚期尿路上皮癌患者。本次ASCO大会上公布了该研究的5年随访结果。
KEYNOTE-052研究设计
数据截止2020年9月26日，中位随访时间为56.3个月，所有入组人群（n=370）接受帕博利珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）为28.9%，中位缓解持续时间（DoR）为33.4个月，中位总生存期（OS）为11.3个月，4年OS率为19.0%。根据PD-L1表达状态进行分析，相比PD-L1 CPS＜10人群，PD-L1 CPS≥10的患者从帕博利珠单抗治疗中获益更大。
KEYNOTE-052研究最新OS数据
帕博利珠单抗的安全性特征与先前报道结果一致，未观察到新的安全信号。KEYNOTE-052研究的5年随访数据为帕博利珠单抗一线治疗顺铂不耐受局部晚期或转移性UC提供更多支持证据。
4534：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性UC的Ⅰb/Ⅱ期RC48-C014研究[2]
维迪西妥单抗是荣昌生物开发的一款靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）。RC48-C014是一项由北京大学肿瘤医院郭军教授牵头发起的Ⅰb/Ⅱ期研究，旨在探索维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性UC的安全性和抗肿瘤活性。
RC48-C014研究设计
研究共纳入19例患者，17例可进行疗效评估，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗的ORR达到94.1%。在10例初治患者中，联合方案的ORR更是达到100%。亚组分析结果显示，不论患者HER2和PD-L1表达状态，联合方案均显示出非常高的有效率。另外，88.2%的患者在首次评估时（8±1周）观察到治疗应答，提示联合方案具有快速起效的特点。
RC48-C014研究疗效瀑布图
安全性方面，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗相关不良事件多为1/2级，3级TRAEs发生率为31.6%，未观察到4或5级TRAEs。药物相关的严重不良事件（SAEs）发生率为31.6%，最常见的SAEs为免疫相关性肺炎（21.0%）。维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗具有不错的应用前景，未来有望为晚期UC患者提供全新的治疗模式。
4550：卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗晚期肾细胞癌（RCC）及UC的多中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究的更新数据[3]
该研究由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头，继2020年闪耀ASCO大会后，于今年再次荣登ASCO壁报专场。
研究设计
本次更新的数据显示，2019年1月23日至2020年12月14日期间，共入组74例患者，其中RCC队列38例、UC队列36例。RCC队列中，65.8%的患者既往接受过一线及以上的治疗，UC队列中，所有患者既往均接受过含铂化疗。
疗效方面，RCC队列的总体ORR为60.5%，疾病控制率（DCR）达89.5%，中位DOR未达到，中位PFS为18.8个月，12个月OS率为88%。UC队列的ORR达到33.3%，DCR为60.6%，中位DOR未达到，中位PFS为6.4个月，中位OS未达到。
RCC队列肿瘤应答数据
UC队列肿瘤应答数据
安全性方面，联合方案3~4级治疗相关不良事件的发生率为63.5%，常见的不良反应包括高血压、血小板计数下降、蛋白尿、贫血和手足综合征等，临床上相对比较容易处理，而免疫相关的副作用发生率比较低。整体而言，卡瑞利珠单抗联合法米替尼方案展现出不错的疗效和安全性。
4584：维迪西妥单抗治疗既往化疗失败的HER2过表达局部晚期或转移性UC的Ⅱ期RC48-C009研究[4]
基于RC48-C005研究，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）和美国食品药品监督管理局（FDA）均授予维迪西妥单抗“突破性疗法认定”，用于既往化疗失败的HER2过表达局部晚期或转移性UC患者的治疗。
RC48-C009是由北京大学肿瘤医院郭军教授牵头的国内多中心、单臂Ⅱ期研究，其入组更严格，要求患者为全部接受过目前所有有效化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉类等）失败。同时从基线特征中观察到，入组患者更靠后线，先前接受≥2线系统治疗的比例高达85.9%；此外，89.1%的患者有内脏转移；60.9%的患者为HER2 IHC+FISH-或IHC2+FISH未知。
RC48-C009研究设计
疗效方面，维迪西妥单抗治疗的ORR达到50.0%，DCR为76.6%，中位DoR为8.3个月，中位PFS和中位OS分别为5.1个月和14.2个月。亚组分析结果显示，在各个亚组中，维迪西妥单抗均展现出不错的疗效，尤其在IHC 3+或IHC 2+&FISH+(n=25)亚组人群中，ORR高达64.0%。
亚组分析：BIRC评估确认的ORR
安全性方面，维迪西妥单抗治疗相关不良事件多为1/2级，安全性特征与先前研究结果一致，未观察到新的安全信号。继RC48-C005研究后，在RC48-C009研究中，再次观察到维迪西妥单抗在既往化疗失败的HER2过表达局部晚期或转移性UC患者中所展现出的优异疗效和安全性。
目前维迪西妥单抗单抗已经在国内获批上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，期待其UC治疗适应证能够早日获批，为患者提供全新的治疗选择。
肾细胞癌（RCC）
LBA5：Ⅲ期KETNOTE-564研究：帕博利珠单抗对比安慰剂作为辅助治疗用于接受肾切除术的RCC患者[5]
KETNOTE-564是一项多中心、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂作为辅助治疗用于接受肾切除术的RCC患者的疗效和安全性。研究的主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS），关键次要终点为OS，其他次要终点包括安全性等。
KETNOTE-564研究设计
在中位随访时间为24.1个月时，帕博利珠单抗与安慰剂相比，在接受肾脏全部切除或者切除肾脏和转移性病灶的肾透明细胞癌患者中，将患者疾病复发或死亡风险降低32%（HR=0.68，95%CI: 0.53～0.87，P=0.0010）。在OS方面，观察到帕博利珠单抗将死亡风险降低46%（HR=0.54，95%CI: 0.30～0.96，P=0.0164）。
KETNOTE-564研究DFS数据
安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组3~5级全因不良事件的发生率分别为32.4%和17.7，3~5级治疗相关不良事件的发生率分别为18.9%和1.2%。KEYNOTE-564研究是第一项在RCC患者中评估免疫检查点抑制剂用于辅助治疗并取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，这一结果将会支持帕博利珠单抗作为RCC患者新的辅助治疗方案。
4512：Ⅲ期CONCEPT研究：伏罗替尼单药、依维莫司单药，以及伏罗替尼联合依维莫司用于经治的转移性RCC患者[6]
CONCEPT是一项随机对照、双盲的Ⅲ期研究，同时也是目前国内泌尿肿瘤界第一个大型的Ⅲ期临床原创研究，旨在评估伏罗替尼单药、依维莫司单药，以及伏罗替尼联合依维莫司用于经治的转移性RCC患者的疗效和安全性。研究主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR和安全性。
CONCEPT研究设计
数据显示，与依维莫司单药相比，伏罗替尼联合依维莫司显著延长了PFS，两组中位PFS分别为10.0和6.4个月(HR=0.70, 95%CI, 0.52～0.94, P=0.0171)。伏罗替尼组的中位PFS为6.4个月。联合治疗组的ORR更高，达到24.8%，伏罗替尼单药和依维莫司单药组分别为10.5%和8%。联合治疗组的中位OS超过30个月，是目前国内外所有晚期肾癌二线治疗临床数据中生存时间最长的，但与伏罗替尼单药和依维莫司单药相比，无统计学差异。
CONCEPT研究PFS分析
伏罗替尼联合依维莫司方案耐受性良好，不良反应可管理。CONCEPT研究结果表明，伏罗尼布联合依维莫司用于转移性RCC的二线治疗，可显著延长PFS，提高ORR，便带领后续的生存获益。
前列腺癌（PC）
LBA4：Ⅲ期VISION研究：177Lu-PSMA-617治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）[7]
VISION是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估177Lu-PSMA-617治疗PSMA阳性mCRPC的疗效和安全性。
VISION研究设计
研究共入组831例PSMA阳性（阈值大于肝脏背景）的mCRPC患者，按2∶1比例随机分配至单独标准治疗（SOC，n=280）或177Lu-PSMA-617+SOC（n=551）。中位随访时间为20.9个月时，相比SOC组，177Lu-PSMA-617+SOC组降低死亡风险达38%（中位OS: 15.3 vs 11.3个月；HR=0.62，95%CI：0.52~0.74；P<0.001）。
VISION研究OS分析
177Lu-PSMA-617+SOC组同样显著降低影像学进展或死亡风险达60%（中位rPFS：8.7 vs 3.4个月；HR=0.40，99.2%CI：0.29~0.57；P<0.001）。此外，177Lu-PSMA-617+SOC组在ORR、DCR、至首次骨症状发生时间均有改善。安全性方面，177Lu-PSMA-617+SOC组的严重不良事件率略高一些（52.7% vs 38.0%），但患者的总体耐受性良好。
VISION研究是第一个证实靶向PSMA的放射性配体疗法（177Lu-PSMA-617）可显著改善mCRPC生存的研究，继镭-223后为晚期前列腺癌增加了一款新的核素疗法。
5000：Ⅲ期PEACE-1研究的首次结果：醋酸阿比特龙联合泼尼松和/或局部放疗治疗转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）[8]
PEACE-1研究针对mCSPC，旨在探讨在标准治疗（SOC）基础上联合阿比特龙或者放疗能否进一步改善患者的生存。入组患者随机分配至SOC、SOC+阿比特龙、SOC+放疗、SOC+阿比特龙+放疗等4组，其中SOC包括单独ADT和ADT+多西他赛，60.5%入组患者的SOC为后者。本次大会上主要公布的是SOC+阿比特龙组的数据。
PEACE-1研究设计
数据显示，在所有人群中，相比于SOC，SOC+阿比特龙显著延长患者的rPFS，降低46%的影像学进展或死亡风险（中位rPFS：4.5 vs 2.2年；HR=0.54，95%CI：0.46~0.64；P<0.0001）。
所有人群的rPFS
对于SOC方案为ADT+多西他赛的患者，SOC+阿比特龙降低50%的影像学进展或死亡风险（中位rPFS：4.5 vs 2.0年；HR=0.50，95%CI：0.40~0.62；P<0.0001）。
数据截止时，OS尚未成熟。安全性方面，在SOC的基础上加入阿比特龙整体耐受性良好。在ADT+多西他赛基础上加用阿比特龙可使rPFS绝对获益达2.5年，但能否带来OS的获益仍不得而知，期待长期随访后OS数据的公布。
1.O'Donnell PH, Balar AV, Vuky J, et al. First-line pembrolizumab (pembro) in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial cancer (UC): Response and survival results up to five years from the KEYNOTE-052 phase 2 study [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4508.
2.Zhou L, Xu HY, Yan XQ, et al. Preliminary results of RC48 combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma RC48-C014 [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4534.
3.Qu YY, Zou Q, Guo HQ, et al. Camrelizumab plus famitinib for advanced renal cell carcinoma or unresectable urothelial carcinoma: Updated results from a phase Ⅱ trial [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4550.
4.Sheng XN, He ZS, Han WQ, et al. An Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48 to Evaluate the Efficacy and Safety of Subjects With HER2 Overexpressing Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (RC48-C009) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4584.
5.Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Randomized, double-blind, phase Ⅲ KEYNOTE-564 study [EB/OL]. ASCO 2021, abstract LBA5.
6.Sheng XN, Ye DW, Zhou AP, et al. Vorolanib, everolimus, and the combination in patients with pretreated metastatic renal cell carcinoma (CONCEPT study): A randomized, phase 3, double-blind, multicenter trial [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4512.
7.Morris JM, De Bono JS, Chi KN, et al. Phase Ⅲ study of 177Lu-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract LBA4.
8.Fizazi K, Maldonado X, Foulon S, et al. A phase 3 trial with a 2x2 factorial design of abiraterone acetate plus prednisone and/or local radiotherapy in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC): First results of PEACE-1 [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 5000.
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