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易树华教授：外周T细胞淋巴瘤预后分层

2021年06月27日

Prognosis and risk stratifification of peripheral T-cell lymphomas

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）与B细胞淋巴瘤相比，标准化疗预后差。既往使用较多的基线临床风险预测模型通常仅有预后价值，而对临床决策无太大指导意义。组织类型、分子机制、CD30检测有助于区分不同危险分层患者。基线、中期及治疗结束PET/CT以及基线肿瘤代谢体积也具有一定预后价值。微小残留病灶如细胞游离DNA（cfDNA）、T细胞基因受体（TCR）测序也有望成为预后分子标志物。近期，一篇发表在Seminars in Hematology杂志题为“Prognosis and risk stratifification of peripheral T-cell lymphomas”的综述对PTCL的预后分层进行了综述。【肿瘤资讯】特邀中国科学院血液学研究所易树华教授向您深入解析PTCL的预后分层。

本文要点

1. PTCL生存现状

2. PTCL预后因素

专家导读

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易树华教授

医学博士副主任医师硕士研究生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
副主任医师硕士研究生导师
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长
中国免疫学会血液免疫分会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗衰老协会第一届委员
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心访问学者
2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心博士后
以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版）》。副主编论著1部，参编论著3部。
主持国家自然科学基金2项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项。

PTCL生存现状

PTCL是一组罕见的高度异质性的系统性非霍奇金淋巴瘤（NHL），在美国占所有淋巴瘤类型的不到10%。常见的几种亚型大约占75%，包括PTCL，非特指型（PTCL-NOS），PTCL伴滤泡辅助T细胞表型（PTCL-TFH）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、ALK+系统性间变大细胞淋巴瘤（ALCL）、ALK-ALCL，占比分别为25%、7%、16%、6%和11%。多数亚型的中位发病年龄65岁，ALK+ALCL中位发病年龄35岁。PTCL预后差，5年总生存（OS）、CHOP和CHOP样化疗无失败生存（FFS）仅32%和20%。自体造血干细胞移植（ASCT）有望改善预后，对化疗敏感并行ASCT患者的5年无进展生存（PFS）约45%。BV的问世为CD30+PTCL的治疗和生存带来了全新突破，与CHOP相比，BV-CHP可显著延长PFS和OS，CD30表达＞10%的CD30+PTCL患者，一线BV-CHP治疗的中位PFS为48个月，而CHOP治疗的中位PFS仅28个月。同时，BV-CHP可降低34%的死亡风险，这一研究结果促使BV获批联合化疗用于CD30+PTCL的一线治疗。进一步探索哪些患者能从中明显获益的研究正在进行，包括组织亚型、分子学分类以及临床预后风险评分等层面。同时，PET/CT和MRD的发展也有望更好地识别患者以及指导临床决策。

PTCL预后因素

● 组织类型

PTCL不同亚型预后不同，其中ALK+ALCL对一线化疗反应最好。ALK+ALCL患者接受CHOP样方案的5年OS可长达79%，而ALK-ALCL、PTCL-NOS和AITL的5年OS仅27%～31%，可能与ALK+ALCL多为年轻患者（中位年龄34岁）以及国际预后指数评分（IPI）低危、JAK/STAT通路活化有关。BV前时代，ALK-ALCL 5年FFS和OS分别为36%和49%，明显优于AITL和PTCL-NOS患者（5年FFS：20%，5年OS：32%）。AITL患者预后与PTCL-NOS相当。BV的问世及一线应用显著提高了CD30+PTCL患者的预后，尤其是ALCL患者。因此，CD30表达是一项重要的组织学和预后指标。系统性ALCL几乎100%表达CD30，PTCL-NOS中CD30的表达率约58%，AITL中约63%，成人T细胞白血病/淋巴瘤中约55%。ECHELON-2研究中，BV-CHP多用于ALK+ALCL及ALK-ALCL患者，BV-CHP也因此成为ALCL患者的一线治疗，并显著提高了ALCL患者的预后。

PTCL-NOS大约占PTCL的1/3，PTCL中表达至少2种TFH相关抗原的患者被归类为PTCL-TFH患者，包括CD279/PD1、CD10、BCL6、CXCL13、ICOS和CXCR5。PTCL-TFH个AITL均起源于成熟TFH细胞，突变谱相似。NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）具独特临床特征，亚洲和南美发病率较高，与EB病毒（EBV）感染有关，通常累及鼻腔和鼻咽部。NKTL的治疗有别于PTCL其他亚型。

● 分子学分层

分子学因素对PTCL的预后具有一定参考意义。ALK-ALCL患者中约30%检测到DUSP22重排，8%检测到TP63突变，对预后有一定影响。部分研究认为DUSP22重排患者预后较好，与ALK+ALCL患者相当，5年OS可达90%，可不行ASCT；TP63突变患者预后差，5年OS仅17%。部分研究发现DUSP22重排ALK-ALCL患者预后仍差于ALK+ALCL患者。部分学者表示DUSP22重排和TP63突变可作为危险因素权重，用于预判巩固性ASCT的获益潜能。BV时代，DUSP22重排的重要性尚不明确。

图1 PTCL的病理和分子预后因素

30-50%的PTCL较难进一步细分亚型，突变谱和基因表达谱芯片（GEP）可帮助区分PTCL不同类型，将PTCL-NOS重新分类。Iqbal等检测了372例PTCL患者的GEP，基于基因演化将其分为四种亚型，包括PTCL-GATA3、PTCL-TBX21、PTCL-TFH以及不能分类型。GATA3表达患者5年OS差于TBX21表达患者（19% vs 38%）。PTCL-TFH患者中TET2、DNMT3A、RHOA突变率较高，与AITL突变谱相似。AITL中与P53、细胞毒T细胞和单核/树突细胞相关基因表达患者预后差，有生发中心B细胞相关基因表达患者预后较好。

TCR重排在PTCL中有一定预后参考价值，在治疗过患者的外周血和骨髓中可检测到TCR重排患者完全缓解（CR）率较低，中位OS明显缩短（12.8个月 vs 30.0个月）。I-III期可检测到TCR重排患者预后与IV期患者相似。

● 临床预后分期系统

IPI较常用于NHL患者。PTCL中，IPI对OS和PFS有一定预后价值，但部分IPI低危患者预后也较差。PTCL预后指数（PIT）同样存在不足，PIT结合Ki-67的改良PIT（mPIT）优于PIT评分。T评分从血清白蛋白、体能状态、年龄和中性粒细胞绝对计数将PTCL分为3种危险分层，预后价值优于既往模型。现有的预后模型均对治疗决策无较大指导意义。

● PET/CT

PET/CT在PTCL中具有一定的预后指导作用。回顾性分析显示，PET图像敏感性达86%，特异性达100%，对非皮肤结外病灶的敏感性高达95%。但对PTCL骨髓受累敏感性不佳，基线时不能取代骨髓活检。Lugano标准中将PET/CT中的淋巴瘤病灶FDG摄取值与正常组织对比，并采用1-5分法区分。RECIL标准中采用最大三个靶病灶的长径之和评估肿瘤负荷。总肿瘤代谢体积（TMTV）也是评估肿瘤负荷的一种方法，基线TMTV高与PFS差有关。

中期PET/CT在PTCL中的预后价值仍存在争议，多数研究发现中期PET/CT阳性与PTCL预后差有关。研究显示CHOP样化疗联合ASCT巩固患者中，中期PET/CT阳性与无事件生存（EFS）和OS差有关。PET缓解情况及TMTV联合与两者单独相比可能具有更高预后价值。中期PET/CT可作为患者能否从计划性巩固ASCT中获益的预测工具。

● MRD

MRD监测手段包括循环肿瘤DNA（ct-DNA）、多色流式、免疫球蛋白高通量测序和TCR。与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）不同，ct-DNA在PTCL中作用有限。少数研究表明二代测序检测的ct-DNA阳性可提前预测异基因移植后疾病进展，且移植后检测到ct-DNA与PFS较差有关。AITL中检测G17V RHOA具有一定预后参考。此外，也有部分研究在探索TCR重排在PTL中作为MRD的参考价值。

● 免疫调节受损

肿瘤微环境和系统性炎症在PTCL发病发展中发挥一定作用。研究显示AITL中中性粒细胞/淋巴细胞计数比值有一定预后价值。研究显示，Toll样受体5（TLR5）、PD-L1、可溶性IL-2Rα、IL-1RA具有一定的预后作用。

参考文献

Mary Kate Malecek, Neha Mehta Shah. Prognosis and risk stratifification of peripheral T-cell lymphomas. Seminars in Hematology. 58 (2021): 70–77.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Vincent