HER2阳性胃癌是一类高度异质性肿瘤，虽然曲妥珠单抗开辟了这类患者抗HER2靶向治疗新时代，但二线及以上治疗人群缺乏有效的治疗手段，近10年来多项研究探索均以失败告终，临床上存在迫切未被满足的需求！近日，由荣昌生物自主研发的抗体药物偶联物维迪西妥单抗（商品名：爱地希®）已通过优先审评审批程序，获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，改写了这类患者后线治疗的格局。由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的重要关键性研究C008研究入组人群为HER2中高表达（IHC 2+/3+），无需FISH检测状态，这一结果极大拓展了HER2阳性胃癌的获益人群。【肿瘤资讯】特别邀请到维迪西妥单抗C008研究的主要研究者、北京大学肿瘤医院的沈琳教授就晚期胃癌抗HER2治疗现状、维迪西妥单抗独特作用机制、相关临床研究成果以及未来应用展望做细致解读和分享。
北京肿瘤医院副院长
北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
屡战屡败，困难重重，晚期胃癌抗HER2治疗面临巨大未满足的临床需求
沈琳教授：胃癌是我国第二大癌症，发病率和死亡率高于全球平均水平。具体而言，中国胃癌患者占比全球胃癌发患者数的48%。与此同时，中国早期胃癌诊治率低，仅15%左右，80%~90%的患者诊断时已进展为晚期，由于治疗方法有限，这类患者预后较差，巨大的临床需求得不到满足。
HER2 阳性胃癌是一类特殊类型的胃癌，2010年TOGA研究开启了晚期胃癌抗HER2靶向治疗新时代，延长了患者生存期。此后10年来，国际上对HER2阳性晚期胃癌患者后线治疗的探索从未止步，然而追寻靶向之路异常曲折，诸多研究探索均惨遭失败。目前，对于HER2阳性晚期或转移性胃癌患者的二线或三线治疗，虽有药物可选，但有效率较低，患者生存获益非常有限。总体而言，HER2阳性晚期胃癌患者后线治疗面临巨大的未满足的临床需求，不同于乳腺癌的抗HER2治疗，胃癌作为极其复杂且具有高度异质性特征的癌种，能够在胃癌抗HER2治疗中取得突破性进展尤为不易，且具有非凡的意义。
十年磨剑，惊艳登场，维迪西妥单抗引领抗肿瘤ADC药物新时代
沈琳教授：ADC药物是由单克隆抗体、连接子和小分子细胞毒素偶联而成，能像导弹一样对癌细胞实施精准打击，是全球抗肿瘤药物技术发展的重点方向。早在2010年，荣昌生物就潜心布局ADC药物研发并建立相关技术平台，攻克小分子毒素和连接子生产工艺，维迪西妥单抗正是从全新平台中研发出的产物。作为维迪西妥单抗临床研发的主要参与者，我有幸参与和见证了维迪西妥单抗从临床前研究走向临床研究的整个过程。在临床前研究中，我们发现维迪西妥单抗具有独特的结构优势。维迪西妥单抗属于新一代ADC类药物，其在抗体-药物偶联药物经典作用模式的基础上，开发出旁观者效应。在分子结构上， 维迪西妥单抗在单克隆抗体、连接子和小分子细胞毒素的选择上都经过独特的考量。维迪西妥单抗采用一个全新的HER2抗体——迪西妥单抗，它对HER2抗原的亲和力更高，同时在肿瘤细胞的内吞效果更好，更容易将毒素带入细胞中。维迪西妥单抗的抗体和毒素之间通过可裂解的组织蛋白酶连接子连接，经肿瘤细胞内吞后更易释放毒素分子。同时通过旁观者效应，增强了对邻近肿瘤细胞的杀伤作用，克服肿瘤空间异质性，杀伤HER2低表达细胞。维迪西妥单抗的毒素分子MMAE是微管蛋白抑制剂，抑瘤作用较好，同时药物和抗体达到最佳的比例，安全性良好。
随着胃癌基因组学研究的深入，我们发现胃癌是一类异质性较强的肿瘤，即同一肿瘤中，HER2阳性细胞和HER2阴性细胞共存。因此，我们有理由推测，HER2阳性胃癌的治疗模式，有别于HER2阳性乳腺癌，需要同时覆盖HER2阳性和阴性的肿瘤细胞。维迪西妥单抗的独特作用机制满足了HER2阳性胃癌这类高度异质性肿瘤的治疗需求，其通过高亲和力抗体靶向HER2蛋白，又通过旁观者效应解决肿瘤异质性难题。
不负众望，意义非凡，C008研究改写HER2阳性胃癌定义，开创晚期胃癌患者抗HER2治疗格局
沈琳教授：作为我国首个自主研发的抗HER2 ADC 药物，维迪西妥单抗临床前研究证实其具有良好的抗肿瘤疗效和安全性，基于此和Ⅰ期临床研究结果，我们开展了C008研究，这是一项针对HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者有效性和安全性的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究，也是中国第一个针对HER2过表达胃癌的ADC药物在三线治疗的单组开放的临床研究。作为这一研究的牵头人之一，我参与了整个研究过程，从该临床研究设计之初到研究过程中所得到的结果，都让我对这个产品充满信心。在C008研究入组人群筛选上，我们进行了大胆的设计，扩大了HER2阳性肿瘤的定义人群，入选了HER2高表达（IHC 3+）患者，同时尤为重要的是HER2中表达（IHC 2+）患者也纳入了该研究中，这部分患者无需以FISH或CISH检测基因扩增状态，即研究中实际也包含了一部分IHC 2+/FISH-的患者。这一入组标准不仅简化了HER2阳性的检测流程，也大大扩展了HER2阳性患者的定义。
从C008研究入组人群的特征来看，基本代表了整体胃癌患者后线治疗的人群特征，在C008研究中，三线或以上治疗人群接近一半。值得一提的是，C008研究的结果是非常令人惊艳的，IRC评估的客观缓解率（ORR）为24.4%，疾病控制率（DCR）超过40%。此外，C008研究中还纳入了74例既往接受曲妥珠单抗治疗失败的患者，经维迪西妥单抗治疗后依然可获得27.0%的客观缓解。即无论患者既往是否接受过曲妥珠单抗，ORR不受影响，这一结果在国际上是非常难得的结果。更为难得的是，不同治疗线数患者的ORR没有差异。C008研究所有患者既往均至少接受过2线化疗，其中60例患者既往接受过3线及3线以上治疗，在这些患者中维迪西妥单抗仍然显示出良好的治疗效果，ORR达到25.0%。我们知道，既往接受过3线或4线及以上治疗的晚期胃癌患者，营养状态较差，而维迪西妥单抗单药治疗用于这类患者同样显示出较好的疗效，与既往药物不存在交叉耐药，这给予了我们更多的信心。与此同时，我们也观察到患者获得的显著生存获益，中位无进展生存期（PFS）达4.1个月，中位总生存期（OS）为7.9个月，是晚期胃癌后线治疗中令人惊艳的进展。在安全性方面，维迪西妥单抗的常见不良事件主要和细胞毒效应相关。尤为重要的是，只有3例患者有肺部病变，维迪西妥单抗没有发现明确的间质性肺炎不良反应，优于国际同类产品。
近日，基于C008研究的结果，维迪西妥单抗获批上市，改写了晚期胃癌抗HER2后线治疗的格局。然而，在我看来，C008研究意义不仅于此，可以说是胃癌抗HER2治疗史上革命性的进步。过去，我们认为HER2阳性胃癌必须是IHC 3+或2+、FISH或CISH阳性的患者，这类患者只占约15%~17%；临床上约5%~7%的患者属于IHC 2+/FISH-人群。C008研究在入组时，只需要患者进行简单的IHC检测，且IHC2+/3+的患者均可以入组，研究结果也证实了维迪西妥单抗在这类患者中的疗效。换而言之，C008研究结果扩展了HER2阳性胃癌患者的定义人群，有20%以上的IHC 2+/3+的胃癌患者，无论FISH结果如何，均可以从维迪西妥单抗治疗中获益。这既为患者节省了高昂的基因检测费用，又能通过免疫组化法在短时间内筛选出HER2膜蛋白2+和3+的患者。值得一提的是，HER2中低表达（IHC 2+）的患者，无论FISH阳性或阴性，依然显示出与高表达（IHC 3+）患者在药物的反应和疗效上几乎一致的肿瘤缓解率，这在其他药物中未曾看到，也进一步验证了维迪西妥单抗独特的作用机制。因此，C008研究结果注定将要改变中国HER2阳性胃癌实践指南，在今年的《CSCO胃癌临床诊疗指南》中，我们已经将其作为重要进展进行推荐。与此同时，维迪西妥单抗是国际上第一个批准用于HER2中高表达的药物，相比国外同类产品更早批准上市，这代表了中国自主知识产权药物基于患者需求所做的创新探索，为更多的患者带来了更好的治疗手段和生存期延长的希望。
维迪西妥单抗的上市，不单改变了晚期胃癌抗HER2治疗的格局，为未来胃癌抗HER2治疗树立了新的风向标，更为ADC药物在胃癌中的使用和进一步的扩展使用范围奠定了雄厚的基础，是近年来胃癌治疗领域里程碑式的进步。
联合治疗、跨瘤种推广，成就维迪西妥单抗HER2肿瘤战场全盘战略布局
沈琳教授：不同于其他瘤种，胃癌的异质性较强。为克服胃癌异质性特点而取得更好临床获益，联合治疗是必然的发展趋势。ADC药物具备高结合特异性的抗体和高抗肿瘤活性的小分子细胞毒药物，未来必将成为晚期胃癌联合治疗领域的重要一员。从目前抗肿瘤联合治疗的研究经验来看，ADC药物可以联合免疫检查点抑制剂或抗血管生成药等。同时，我作为主要参与者见证了维迪西妥单抗从临床前、Ⅰ期到Ⅱ期的所有研发历程，其安全性优于同类产品，这也为其将来拓展联合方案打下了雄厚的基础。我们期望通过积极开展联合治疗相关研究，让维迪西妥单抗有望跻身更前线治疗。
维迪西妥单抗从胃癌出发，拓展到其他瘤种，这一研究模式在国际上比较少见。中国胃癌患者接近全球胃癌患者一半，解决中国胃癌患者的困境，就相当于解决了全球胃癌的治疗困境。荣昌生物以胃癌作为研究起点，基于中国人群及中国患者的需求，也体现了中国创新药企的社会责任和担当精神。维迪西妥单抗从2014年开始申请临床研究，2015年正式开始进行临床研究，早在Ⅰ期研究期间，我们就对其可能获益的人群进行了全方面的探索，并发现其对尿路上皮癌患者也具有非常好的疗效。在2021年ASCO年会上，荣昌生物也发布了维迪西妥单抗在尿路上皮癌和乳腺癌领域的最新重磅数据。其在乳腺癌的研究是从HER2单臂高、中、低三个水平人群一起出发进行探索，尤其是在HER2低表达的乳腺癌中仍显示出不错的有效率和生存获益，这为满足患者临床需求带来了新的希望，这一探索模式也将对国际相关临床研究产生重要的大的影响。此外，维迪西妥单抗用于尿路上皮癌治疗，获得中美两国突破性疗法认定，这在目前我国ADC药物领域尚属首次。目前，维迪西妥单抗的全球注册临床研究已经同步开展，期望C008研究中对HER2阳性患者人群的重新定义，为其后续跨瘤种推广提供重要研究思路！我们知道，在很多肿瘤中都存在一定数量的HER2表达，例如HER2阳性肺癌、HER2阳性胆管癌等。通过拓展HER2表达的概念，将抗HER2靶向治疗从HER2高表达人群中进一步延伸至中低表达人群，这将极大扩展肿瘤患者靶向治疗的范围。
回顾近10年来，中国药企和中国研究者均经历了飞跃式的成长，在国际上不断崭露头角，实现了从“跟潮儿“到”弄潮儿“的转变。C008研究从发起到完成历经6年时间，离不开各位研究伙伴的鼎力支持。在此，特别感谢各位研究者，感谢你们的辛苦付出，共同成就了中国胃癌研究史上这一里程碑式的进展。我们也期望维迪西妥单抗在晚期胃癌后线治疗成功的经验，能为后续更多相关临床研究的开展提供思路。
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