2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间6月4日在线上开幕，重磅研究进展目接不暇。本文特汇总了表皮生长因子受体（EGFR）基因常见突变（19外显子缺失突变和21外显子L858R突变）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域最新研究进展。
9013：阿美替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR常见突变局部晚期或转移性NSCLC的Ⅲ期AENEAS研究[1]
AENEAS研究是由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的国内多中心、随机、双盲对照的Ⅲ期研究，头对头比较了阿美替尼和吉非替尼一线治疗EGFR常见突变（19Del或21 L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。分层因素包括突变状态（19Del 或 21 L858R）、脑转移（有或无）。
2018年11月30日至2019年9月6日期间，来自中国53家研究中心的429例患者入组本项研究，两组患者基线特征均衡。
AENEAS研究设计及入组患者基线特征
数据截止2021年1月15日，阿美替尼组中位PFS达到19.3个月，显著优于吉非替尼组的9.9个月(HR=0.463,95%CI:0.359～0.596,P＜0.0001)。亚组分析结果显示，阿美替尼在各个亚组中具有明显的PFS获益。
数据截止时，OS数据尚不成熟。两组的中位缓解持续时间（DoR）分别为18.1和8.3个月（HR=0.38,95%CI:0.28～0.51,P＜0.0001），ORR分别为74%和72%（OR=1.09，P=0.69）。
AENEAS研究疗效分析
AENEAS研究PFS亚组分析
安全性方面，阿美替尼组和吉非替尼组的中位暴露时间分别为458和254天。≥3级不良事件（AE）的发生率，两组分别为36.4%和35.8%，严重不良事件（SAE）的发生率分别为22.0%和21.4%，因不良事件导致停药的患者比例分别为3.7%和5.1%。阿美替尼耐受性良好，未观察到新的安全信号，同时阿美替尼具有更低的皮疹和腹泻发生率。
AENEAS研究安全性分析
9030：EGFR TKIs联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的多中心、单臂Ⅱ期研究[2]
福建省肿瘤医院何志勇教授发表了本项研究的结果。2018年8月2日至2020年5月28日期间，共纳入来自福建省的14家研究中心的60例患者，数据截止2021年2月1日，EGFR TKIs（吉非替尼或埃克替尼）联合安罗替尼治疗的ORR为78.3%，疾病控制率（DCR）为100%，中位PFS为13.0个月。最常见的≥3级治疗相关不良事件包括高血压、皮疹、高甘油三酯血症、呕吐、和ALT升高，未观察到4级不良事件和药物相关的死亡事件。
9081：NEJ009研究更新分析：吉非替尼单药对比吉非替尼联合化疗治疗EGFR突变NSCLC[3]
NEJ009研究设计
数据截止2020年5月22日，中位随访时间为43.9个月。吉非替尼联合化疗相比吉非替尼单药显著延长了PFS，两组中位PFS分别为20.93和11.17个月（HR=0.50, 95%CI: 0.40～0.63, P＜0.001）。两组的中位PFS2分别为20.93和18.03个月（HR=0.77, 95%CI: 0.62～0.97, P=0.027）。校正后的中位PFS2，两组分别为32.5和20.70个月（HR=0.58, 95%CI: 0.46～0.73, P＜0.001）。两组的中位OS分别为49.03和38.47个月（HR=0.82, 95%CI: 0.64～1.06, P=0.127）。
NEJ009研究更新的疗效分析
9006：Amivantamab联合lazertinib治疗奥希替尼耐药、未经化疗的EGFR突变NSCLC的疗效和标志物分析[4]
CHRYSALIS是一项国际多中心、多队列的Ⅰ期临床试验，本次公布的数据来自于该研究的队列E。在研究剂量递增阶段，确定的Ⅱ期研究推荐剂量为Amivantamab（1050mg，＜80kg；1400mg，≥80kg）+lazertinib（240mg）。扩展阶段纳入了奥希替尼耐药、未经化疗的EGFR突变NSCLC患者。
CHRYSALIS队列E研究设计
45例患者接受Amivantamab联合lazertinib治疗的ORR为36%，中位DoR为9.6个月，临床获益率（CBR：CR, PR, or SD ≥11周）为64%。中位PFS为4.9个月。联合方案最常见的不良事件为输液反应（78%），皮疹（痤疮样皮炎，51%+皮疹，27%），甲沟炎（49%），绝大多数不良事件为1～2级。治疗相关：≥3级不良事件发生率为16%，停药（4%），剂量下调（18%）。
CHRYSALIS队列E疗效和安全性概况
生物标志物分析结果显示，通过ctDNA或组织进行NGS测序，45例患者中17例确定为任一EGFR/MET为基础的耐药，这17例患者接受联合治疗的ORR达到57%，中位DoR为10.4个月，CBR为82%，中位PFS为6.7个月。而28例非EGFR/MET为基础耐药的患者，ORR达到29%，中位DoR为8.3个月，CBR为54%，中位PFS为4.1个月。
有和没有EGFR/MET为基础耐药患者的应答情况
20例患者后续接受了IHC检测，其中10例EGFR/MET IHC+患者的ORR高达90%，中位DoR为9.7个月，CBR为100%，中位PFS达12.5个月。10例患者中有5例具有未知基因耐药机制。
不同EGFR/MET表达状态患者的应答情况
9007：Patritumab deruxtecan (HER3-DXd)治疗EGFR TKI耐药、EGFR突变NSCLC的疗效和安全性[5]
HER3-DXd是一种抗体偶联药物，由通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化抗HER3 IgG1单抗Patritumab与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与常规化疗相比，可减少细胞毒药物的全身暴露。U31402-A-U102是一项在NSCLC患者中开展的Ⅰ期剂量递增和剂量扩展研究。
U31402-A-U102研究设计
研究结果显示，57例先前接受过EGFR TKI±铂类为基础化疗的患者，接受HER3-DXd（5.6 mg/Kg）治疗，经BICR评估确认的ORR为39%，DCR为72%，中位DoR和中位PFS分别为6.9和8.2个月。尽管基线时患者HER3表达范围宽广，但均观察到抗肿瘤活性。
U31402-A-U102研究疗效分析
U31402-A-U102研究患者基线HER3表达与应答情况
HER3-DXd具有可耐受和易于管理的安全性。在接受所有剂量人群中，≥3级的治疗相关不良事件不良事件发生率为47%，严重治疗相关不良事件的发生率为19%，9%的患者因为治疗出现的不良事件而停药。HER3-DXd常见的≥3级治疗出现的不良反应包括血小板减少，中性粒细胞减少，疲乏、贫血等。
U31402-A-U102研究安全性分析
9048：Capmatinib联合吉非替尼用于经治的EGFR突变、MET失调NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期研究：OS和安全性最终分析[6]
广东省人民医院吴一龙教授在本次大会上发表了该研究OS和安全性的最终分析结果。数据截止2020年5月27日，Ⅰb期和Ⅱ期分别纳入了61和100例患者。中位随访时间为12.2个月，Ⅱ期研究中100例患者的中位OS为13.9个月，Capmatinib（400mg BID）联合吉非替尼（250mg QD）在此部分患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
最终OS分析
联合方案安全可耐受，最常见的任一级别不良事件（任何原因的发生率≥25%）包括恶心（36%）、食欲减退（32.9%）、外周性水肿（32.3%）、低蛋白血症（29.8%）、呕吐（27.3%）和皮疹（25.5%）。
1.Lu S, Dong XR, Jian H, et al. Randomized phase Ⅲ trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 9013.
2.He ZY, Lin JH, He YM, et al. The combination of EGFR-TKIs and anlotinib as a first-line therapy for EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer: A multicenter, single-arm, phase Ⅱ clinical trial[EB/OL]. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9030).
3.Miyauchi E, Morita S, Nakamura A, et al. Update analysis of NEJ009: Gefitinib alone (G) versus gefitinib plus chemotherapy (GCP) for non-small cell lung cancer with mutated EGFR[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 9081.
4.Bauml J, Cho BC, Park K, et al. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of osimertinib-relapsed, chemotherapy-naïve EGFR mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) and potential biomarkers for response[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 9006.
5.Janne PA, Baik CS, Su WC, et al. Efficacy and safety of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR inhibitor-resistant, EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 9007.
6.Wu YL, Zhang L, Kim DW, et al. Phase 1b/2 study of capmatinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutated, MET-dysregulated non-small cell lung cancer who received prior therapy: Final overall survival and safety [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 9048.
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