美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、于6月4-8日在线召开。虽然受新冠疫情影响，本届年会仍然以线上形式呈现，但精彩不减。当地时间6月3日下午5点，LBA摘要隆重上线，共6项研究在列，涉及乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、前列腺癌、肾癌和食管癌6个瘤种，其中3项为免疫治疗，免疫疗法仍是当下研究热点。
【摘要LBA1】OlympiA研究：奥拉帕利辅助治疗高危gBRCAm HER2阴性EBC可显改善IDFS和DDFS
Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) versus BSC alone after platinum-based first-line (1L) chemotherapy in advanced urothelial carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 phase Ⅲ interim analysis
研究背景
PARP抑制剂（PARPi）通过协同致死治疗同源重组修复缺陷癌症。PARPi奥拉帕利（OL）已获批治疗转移性HER2阴性BRCA1/2胚系突变（gBRCAm）乳腺癌。尽管采用了新辅助/辅助化疗（NACT/ACT），但早期gBRCAm乳腺癌（EBC）复发率仍很高，因此需要新的辅助治疗方法以减少复发。
研究方法
OlympiA （NCT02032823）是一项随机、双盲、III期研究，招募的是局部治疗和ACT/NACT治疗后的、gBRCAm和HER2阴性的（TNBC或激素受体+ [HR+]）高危EBC患者。符合条件的TNBC患者需在ACT治疗前有≥pT2或≥pN1疾病，或NACT治疗后未达pCR；HR+ BC患者需在ACT前有≥4个淋巴结阳性，NACT后未达pCR且CPS & EG评分≥3。患者1:1随机分至1年连续口服OL（300 mg BID）组或安慰剂（PL）组，治疗期间允许内分泌治疗和双膦酸盐治疗。主要终点是ITT人群的无侵袭性疾病生存（IDFS）。次要终点包括远处DFS（DDFS）、总生存（OS）和安全性。安全性分析包括特别关注的不良事件（骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病，新的原发恶性肿瘤，肺炎）。前900例患者的IDFS事件达165例时进行IDMC中期分析（IA），基于分层多重检验程序的优效性界值：IDFS P < 0.005, DDFS P < 0.005, OS P <0.01。
研究结果
6月14日至5月19日1836例患者入组，49.9%进行了ACT，50.1%进行了NACT，二组的基线人口统计学和肿瘤特征平衡。TNBC占82.2%，26.5%接受了含铂治疗。中位随访2.5年，由于中期分析显示OL组的IDFS获益明显优于PL组（风险比[HR]=0.58；99.5% CI 0.41,~0.82；P < 0.0001），IDMC推荐了揭盲数据。OL组和PL组患者的IDFS事件分别为106/921和178/915，3年IDFS分别为85.9%和77.1%（绝对值差异8.8%；95% CI 4.5%~13.0%），OL组的DDFS显著改善（HR= 0.57；99.5% CI 0.39~0.83；P < 0.0001），3年DDFS分别为87.5% 和80.4%（绝对值差异7.1%；95% CI 3.0%~11.1%）。OL组的OS长于PL，但IA时未达统计学差异（HR=0.68；99.0% CI 0.44~ 1.05；P = 0.024），3年OS% 分别为92.0%和88.3%（绝对值差异3.7%；95% CI 0.3%，7.1%）。中位预期OL暴露为94.8%。AEs与说明书一致，>1%的OL组患者发生G3+ AEs，贫血（8.7%）、中性粒细胞减少（4.8%）、白细胞减少（3.0%）、疲劳（1.8%）、淋巴细胞减少（1.2%）。OL未显著增加SAEs和AESI发生， OL组和PL组的SAE分别为8.7%和8.4%， AESI分别为3.3% 和5.1%。
研究结论
对于高危gBRCAm HER2阴性EBC患者，ACT或NACT后的OL辅助治疗显著改善IDFS和DDFS，且毒性可接受。
Tutt A, et al.OlympiA: A phase III, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA1/2 mutations and high-risk HER2-negative early breast cancer. 2021 ASCO, LBA1.
【摘要LBA2】JUPITER-02研究：特瑞普利单抗联合GP一线治疗晚期NPC疗效更优
JUPITER-02: Randomized, double-blind, phase III study of toripalimab or placebo plus gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (NPC).
研究背景
吉西他滨-顺铂（GP）化疗是局部晚期的复发或转移性（r/m）鼻咽癌（NPC）的一线标准治疗。特瑞普利单抗是PD-1人源化的IgG4K单克隆抗体，≥二线治疗（POLARIS-02研究）中，单药特瑞普利单抗治疗r/m NPC可产生持久的治疗缓解。JUPITER-02是一项随机、安慰剂对照、双盲、III期试验，本文总结了特瑞普利单抗联合GP一线治疗r/m NPC的研究结果。
研究方法
未接受化疗的晚期r/m NPC患者，随机（1:1）接受特瑞普利单抗240毫克或安慰剂（第1天），结合每3周（Q3W）接受吉西他滨1000毫克/m2 （第1天、第8天）和顺铂80毫克/m2（第1天）治疗，共6周期；随后特瑞普利单药或安慰剂Q3W治疗，直到疾病进展，出现无法忍受毒性，或完成2年治疗。分层因素为入组时的ECOG PS（0 vs 1）和疾病程度（复发vs原发转移）。该研究主要终点是经独立审查委员会（IRC）评估的ITT人群中的无进展生存（PFS，RECIST v1.1）。次要终点包括ORR、DOR和OS。本研究在130个PFS事件时进行了预先指定的PFS中期分析，并计划在200个PFS事件时进行最终分析。
研究结果
289例患者随机分配：特瑞普利单抗组146例，安慰剂组143例。2020年5月30日作为中期分析截止日期，特瑞普利单抗组中位治疗时间39周，安慰剂组36周。与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组的PFS显著改善（HR = 0.52 [95% CI: 0.36-0.74] 双侧P = 0.0003），两组中位PFS分别为11.7个月和8.0个月。特瑞普利单抗组与安慰剂组的1年PFS率分别为49%和28%；包括PD-L1亚组在内的相关亚组的PFS均有改善；ORR分别为77.4%和66.4% （P = 0.033）；中位DOR分别为10.0和5.7个月（HR = 0.50 [95% CI: 0.330.78]）。截至2021年1月15日，OS尚未达到，特瑞普利单抗组有25例死亡，安慰剂组有35例死亡（HR = 0.68 [95% CI: 0.41-1.14]， P = 0.14）。两组间≥3级不良事件（AEs）发生率（89.0%和89.5%）、导致特瑞普利单抗/安慰剂停药的AEs（7.5%和4.9%）和致死性AEs （2.7%和2.8%）相似，但免疫相关不良反应（irAE）（39.7% 和18.9%）和≥3级irAE （7.5% 和0.7%）在特瑞普利单抗组更常见。
研究结论
与单纯GP化疗相比，特瑞普利单抗联合GP化疗作为晚期NPC患者的一线治疗可获得更好的PFS、ORR和DOR，且安全性可控。这些结果支持使用特瑞普利单抗联合GP化疗作为晚期NPC患者的新的标准治疗。
Xu RH, et al.JUPITER-02: Randomized, double-blind, phase III study of toripalimab or placebo plus gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (NPC). 2021 ASCO, LBA2
【摘要LBA3】OUTBACK研究：局部晚期宫颈癌标准放化疗后加用辅助化疗不能进一步改善生存
Adjuvant chemotherapy following chemoradiation as primary treatment for locally advanced cervical cancer compared to chemoradiation alone: The randomized phase III OUTBACK Trial (ANZGOG 0902, RTOG 1174, NRG 0274)
研究背景
宫颈癌是全世界女性癌症相关死亡的常见原因。局部晚期宫颈癌的标准治疗是放化疗，但有相当比例的患者复发并死于远处转移性疾病。OUTBACK研究的目的是明确放化疗后的辅助化疗对生存的影响。
研究方法
OUTBACK是Gynecologic Cancer InterGroup（GCIG）的一项国际随机Ⅲ期研究，参与的组织（国家）包括ANZGOG（澳大利亚和新西兰）、NRG（美国、沙特阿拉伯、加拿大、中国）和新加坡。符合条件的患者患有局部晚期宫颈癌（FIGO 2008 ⅠB1期和淋巴结阳性、ⅠB2、 Ⅱ、ⅢB或ⅣA期），适合以治愈为目标的初始放化疗治疗。在对淋巴结状态、参与地点、FIGO分期、年龄和计划扩大野放疗分层后，患者随机分入标准顺铂放化疗组（对照）或标准顺铂放化疗+卡铂/紫杉醇辅助化疗（ACT） 4个周期组。主要终点是5年总生存率（OS）。次要终点包括无进展生存（PFS）、不良事件（AE）以及疾病复发模式。目标样本量为900，提供80%检验的效力和95%的可信度，可检测出5年OS的改善，即从72%（对照）到80% （ACT），招募患者略有增加，以弥补ACT依从性差和患者随访丢失。
研究结果
2011年4月至2017年6月共招募926例患者，919例符合入组条件并纳入初步分析：ACT组463例, 对照组456例。ACT组有361例（78%）接受了ACT治疗，中位随访时间60个月（IQR 45~65个月）。ACT组与对照组的5年OS率相似（72%和71%，差异＜1%，95% CI -6% ~ +7%，P = 0.91），OS风险比为0.91（95% CI 0.70 ~ 1.18）。5年PFS率相似（63%和61%，差异2%，95% CI -5% ~ +9%，P = 0.61），PFS风险比0.87（95% CI 0.70 ~ 1.08）。随机分组后1年内，ACT组中接受ACT治疗的患者中81%发生3~5级AE，对照组为62%。随机分组超过1年后，没有证据表明两组存在AE差异。两组组患者的疾病复发模式相似。
研究结论
局部晚期宫颈癌患者在标准顺铂放化疗后进行辅助化疗不能改善OS或PFS。
Mileshkin LR, Kathleen N. Moore, Elizabeth Barnes, et al. Adjuvant chemotherapy following chemoradiation as primary treatment for locally advanced cervical cancer compared to chemoradiation alone: The randomized phase III OUTBACK Trial (ANZGOG 0902, RTOG 1174, NRG 0274). 2021 ASCO, LBA3.
【摘要LBA4】Ⅲ期VISION研究：lutetium-177-PSMA-617治疗转移性去势抵抗性前列腺癌
Phase III study of lutetium-177-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION).
研究背景
尽管治疗在不断发展，但转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）仍然致命。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在mCRPC中高表达，177Lu-PSMA-617是一种靶向放射配体治疗，可向表达PSMA的细胞和周围微环境发送ß-粒子辐射。
研究方法
VISION是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，评估PSMA阳性mCRPC患者接受177lu-PSMA-617治疗的疗效和安全性。入组患者此前曾接受过下一代雄激素受体信号抑制和1～2种紫杉类化疗方案治疗。中心委员会通过对68Ga-PSMA11扫描评估确定PSMA阳性。患者2∶1随机分至177lu-PSMA-617（每6周7.4 GBq，共6个周期）+标准治疗（SOC）组与单独SOC组。SOC由研究者确定，但不包括细胞毒化疗和镭-223治疗。
可替代的主要终点为独立中心委员会（ICR）根据PCWG3标准评估的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。零假设：177lu-PSMA-617 + SOC组的中位rPFS为4个月，中位OS为10个月，风险比（HR）为1.00。备选假设：中位rPFS为6个月，HR为0.67，中位OS为13.7个月，HR为0.7306。关键次要终点为客观缓解率（ORR，RECIST v1.1）、疾病控制率（DCR）和首次症状性骨骼事件（SSE）发生时间。
研究结果
2018年6月4日至2019年10月23日期间，共1179例患者接受筛查，其中831例2∶1随机接受177lu-PSMA-617+SOC（n=551）或单独SOC（n=280）治疗。数据截止时（2021年1月27日），研究随访的中位时间为20.9个月，两组的人口统计学和基线特征保持平衡。
177Lu-PSMA-617 + SOC组较单独SOC组显著改善rPFS，中位rPFS分别为8.7和3.4个月（HR=0.40，99.2%CI：0.29～0.57，单侧P<0.001）。177Lu-PSMA-617 + SOC组同样显著改善OS，两组中位OS分别为15.3和11.3个月（HR=0.62，95%CI：0.52～0.74，单侧P<0.001）。
所有关键次要终点均有统计学意义，177lu-PSMA-617 + SOC治疗组更优，包括ICR确定的ORR（29.8% vs 1.7%），ICR确定的DCR（89.0% vs 66.7%）和首次SSE发生的中位时间（11.5 vs 6.8个月，HR=0.50）。虽然177lu-PSMA-617组的高级别治疗后出现的不良事件发生率较高（52.7% vs 38.0%），但治疗耐受性良好。
研究结论
对于晚期PSMA阳性mCRPC患者，177lu-PSMA-617 + SOC治疗耐受性良好，与单独SOC治疗相比，可改善rPFS并延长OS，支持将其作为一种标准治疗。
Morris JM, De Bono JS, Chi KN, et al. Phase Ⅲ study of lutetium-177-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION)[J]. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr LBA4).
【摘要LBA5】Ⅲ期KEYNOTE-564研究达到主要研究终点：帕博利珠单抗对比安慰剂辅助治疗RCC，DFS获益显著
Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-564 study.
研究背景
高风险肾透明细胞癌（ccRCC）患者一旦出现术后复发，会影响其预后。探寻有效的术后治疗方案以降低患者的复发风险是临床上未满足的需求。对这些患者而言，辅助免疫治疗是一个有潜力的治疗手段，因此，研究者开展了KEYNOTE-564研究，旨在RCC患者中评估帕博利珠单抗对比安慰剂作为辅助治疗的疗效和安全性。
研究方法
KEYNOTE-564研究是一项Ⅲ期、多中心的随机对照研究，入组了组织学确诊的ccRCC患者，中高等复发风险（pT2，4级或肉瘤样癌，N0 M0；或pT3，任意分级，N0 M0），高复发风险（pT4，任意分级，N0 M0；或pT，任意分期，任意组织学级别，N+ M0），或M1 NED（原发肿瘤和转移灶完全切除术后1年内无疾病）。患者在随机化前12周内接受手术，既往未接受过系统性治疗，ECOG PS评分0~1分。最多给予17个周期的研究药物治疗（约为1年）。主要研究终点为意向治疗人群（ITT）的无病生存期（DFS）。总生存期（OS）为关键次要研究终点，其他次要终点还包括安全性、耐受性等。
研究结果
2017年6月30日至2019年9月20日，共994例患者按1:1随机分配接受帕博利珠单抗（n=496）或安慰剂（n=498）治疗。截至2020年12月14日，中位随访时间24.1个月（14.9-41.5个月）。目前没有患者继续治疗。两组患者的基线特征基本均衡。在第一次既定的中期分析中，研究达到主要终点DFS：两组的中位DFS均尚未达到，HR=0.68，95%CI：0.53-0.87；P=0.0010（单侧）。预估24个月DFS率方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别为77.3% vs 68.1%。总体而言，各个亚组患者的DFS获益一致。共51例患者观察到OS事件（帕博利珠单抗组和安慰剂组分别为18例和33例）。两组患者的中位OS均尚未达到：HR=0.54，95%CI 0.30-0.96；P=0.0164（单侧）；P值未超过统计假设既定的检测边界。帕博利珠单抗组和安慰剂组预估24个月OS率分别为96.6% vs 93.5%。
安全性分析显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有470例（96.3%）和452例（91.1%）患者出现≥1次全因不良事件（AE）。两组分别有158例（32.4%）和88例（17.7%）发生3~5级全因AE。未观察到帕博利珠单抗相关性死亡。
研究结论
在中高等、高复发风险或M1 NED RCC患者中，帕博利珠单抗对比安慰剂显示出具有显著统计学意义和临床意义的DFS改善。研究将会继续随访，以评估其他次要终点指标如OS等。KEYNOTE-564研究是第一项在RCC患者中评估免疫检查点抑制剂用于辅助治疗并取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，这一结果将会支持帕博利珠单抗作为RCC患者新的辅助治疗方案。
Toni K. Choueiri, Piotr Tomczak, Se Hoon Park, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-564 study. 2021 ASCO, abs LBA5.
【摘要LBA4001】CheckMate 648研究达到主要终点：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或化疗对比单纯化疗用于晚期食管鳞癌一线治疗，显著延长PFS
Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) or NIVO plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): First results of the CheckMate 648 study.
研究背景
在ATTRACTION-3研究中，纳武利尤单抗（NIVO）对比化疗用于经治食管鳞癌（ESCC）患者显示出更好的OS。CheckMate 648研究是首项在ESCC患者中评估免疫治疗联合化疗和双免联合治疗的随机Ⅲ期研究。
研究方法
研究入组了初治、不可切除的晚期、复发性ESCC患者，无论患者的PD-L1表达水平。患者随机分配接受NIVO (240 mg，Q2W) + 化疗(5-FU + 顺铂，Q4W), NIVO (3 mg/kg，Q2W) + IPI (1 mg/kg，Q6W)或单纯化疗。主要研究终点包括独立评审中心评估（BICR）的肿瘤细胞PD-L1≥1%患者的OS和PFS。次要终点包括总体人群的OS和PFS。
研究结果
970例患者纳入随机分组，分别接受NIVO +化疗，NIVO + IPI和单纯化疗(49%的患者肿瘤细胞PD-L1≥1%)。在最少随访13个月后，结果发现，在PD-L1>1%的患者和总体随机人群中，NIVO +化疗和NIVO + IPI对比单纯化疗，可以显著改善OS，见下表。此外，在PD-L1≥1%的患者中，还观察到NIVO + 化疗 vs 化疗组显著的PFS获益 [HR=0.65, 98.5% CI 0.46~0.92, P = 0.0023]。在PD-L1≥1%的患者中， NIVO + IPI vs 化疗组患者的PFS未达到既定的统计学差异。客观缓解率分析显示，在PD-L1≥1%的患者中，三组的ORR分别为 53%(NIVO + 化疗)、35% (NIVO + IPI)和20% (化疗)；在总体人群中，ORR分别为47%, 28%和27%。此外，在PD-L1≥1%的患者中，联合治疗组观察到更长的疗效持续时间（DOR），分别为8.4个月(6.9~12.4), 11.8个月(7.1~27.4)和5.7个月(4.4~8.7) ；所有随机患者中，三组的DOR分别为 8.2 个月(6.9–9.7), 11.1个月 (8.3~14.0)和7.1个月 (5.7~8.2)。研究未观察到新的安全性事件。
研究结论
在晚期ESCC患者中，NIVO联合化疗或NIVO联合IPI对比单纯化疗，均观察到显著更优的OS，且联合方案显示出持久的疗效和可耐受的安全性，都有望成为新的一线治疗方案。
Ian Chau, Yuichiro Doki, Jaffer A. Ajani, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) or NIVO plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): First results of the CheckMate 648 study. 2021 ASCO, abs LBA4001.
排版编辑：Amy
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