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【2021 ASCO】董晓荣教授：从临床前到ARROW研究更新，普拉替尼治疗RET融合阳性晚期NSCLC优势常在

2021年06月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的肿瘤学界盛会——2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月4日~8日以线上会议的形式召开。众多研究进展中，国内首个获批的强效、高选择性RET抑制剂普拉替尼更新了其ARROW研究结果。本次更新数据有哪些亮点？从临床前研究和ARROW研究结果而言，普拉替尼具有哪些优势？普拉替尼在国内获批上市又具有怎样的意义？【肿瘤资讯】就以上热点问题，采访到华中科技大学附属协和医院董晓荣教授。

董晓荣

三级教授，主任医师，博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫专业委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员

临床前研究提示普拉替尼强效、高选择性，显示出巨大潜力

董晓荣教授：RET融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为1%~2%。既往对于RET融合阳性NSCLC也有靶向治疗药物，但是并不精准，大多使用针对多个靶点的多重激酶抑制剂（MKI）。普拉替尼代号BLU-667，是新型的强效、高选择性RET抑制剂。普拉替尼比MKI具有更强的抑制作用和更高的选择性。NSCLC中，最常见的RET融合伴侣是KIF5B和CCDC6。临床前研究显示，普拉替尼抑制KIF5B-RET融合的自身磷酸化作用是MKI类药物卡博替尼、凡德他尼和RXDX-105的10倍以上，半抑制浓度（IC₅₀）仅为5nM。此外，普拉替尼还能强效抑制CCDC6-RET融合、RET M918T活化突变和V804L/M门卫基因耐药突变等，但是很少抑制VEGFR2。而VEGFR2是MKI抑制的主要非RET靶点，由于MKI抑制了这些非RET靶点，导致“脱靶效应”风险增加，随之而来的是高血压、手足综合征、蛋白尿等不良反应发生率升高，患者因此减量和停药的比例较高。相较于多靶点抑制剂，普拉替尼对RET具有强效抑制及更少的脱靶作用。

图片1.png 体外细胞学试验表明，对于KIF5B-RET融合的细胞，卡博替尼治疗2~3周后，出现32%的耐药克隆（主要为V804突变），而普拉替尼治疗2~3周后未出现耐药克隆，提示普拉替尼可以有效预防耐药突变的产生。

总体而言，临床前研究显示普拉替尼具有高选择性，可以强效抑制RET融合和突变作用，并预防相关耐药突变的发生。

全球注册临床研究ARROW研究结果不负众望，中国人群数据优异，普拉替尼因此国内获批

董晓荣教授：普拉替尼ARROW研究，是一项全球多中心的注册临床研究，对中国人群的亚组分析在2020年世界肺癌大会（WCLC）上进行了口头报告，中国人群数据与此前报道的全球人群数据的结论一致。普拉替尼在铂类化疗经治的中国RET融合阳性晚期NSCLC患者中表现出深度缓解和持久抗肿瘤活性，以及良好的安全性。基于ARROW研究结果，普拉替尼于2020年9月7日纳入国家药品监督管理局（NMPA）优先审评，并于2021年3月24日迅速获批上市，用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者。

ARROW研究经铂类化疗中国亚组，纳入了近半数（49%）的患者既往接受过≥3线系统性治疗，32%的患者接受过≥3线化疗，属于临床上预后相对较差的一类患者。在32例疗效可评估患者中，普拉替尼400mg QD治疗的客观缓解率（ORR）为56%，临床获益率（CBR）即从首次给药起持续≥16周经确认的完全缓解（CR）/部分缓解（PR）/疾病稳定（SD）发生率为81%，疾病控制率（DCR）为97%。

图片2.png 除了高缓解率，普拉替尼还具有快速、持久的疗效。数据截止时，89%（16/18）的缓解患者仍在继续接受普拉替尼治疗。所有患者均观察到肿瘤缩小。普拉替尼的中位起效时间为1.9个月，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，6个月DoR率为83%。

安全性方面，普拉替尼治疗发生的治疗相关不良事件（TRAE）主要为1~2级，最常见的≥3级治疗相关TRAE是中性粒细胞减少（24%）、贫血（22%）和高血压（11%）。10.8%的患者因AE停止治疗，但都不是普拉替尼治疗相关的AE。没有发生TRAE导致的死亡。

随着精准医学和检测技术的发展，NSCLC的治疗格局越来越清晰。RET融合在NSCLC中的发生比例不高，但是肺癌患者整体基数大，患者绝对数量众多。RET融合阳性晚期NSCLC患者生存期较短，传统化疗、免疫治疗和MKI的疗效都不佳，MKI还有上述提到的“脱靶效应”。普拉替尼能够有效控制疾病进展，明显改善患者获益。普拉替尼此次获批，成为中国首个特异性RET抑制剂，填补了精准靶向治疗空白，为RET融合阳性晚期NSCLC患者提供了治疗的更优选。

ARROW研究更新闪耀ASCO，验证普拉替尼的长期疗效和安全性，为临床带来更多启示

董晓荣教授：2021年ASCO年会在6月4日~8日于线上召开，多项RET靶点相关的研究结果公布。目前，ASCO官网已经公布研究题目和摘要。我们看到，ARROW研究更新了普拉替尼在RET融合阳性晚期NSCLC更大样本量患者中的临床疗效和安全性（摘要号9089）。最新数据显示，自2019年7月方案修订后，初治患者允许可以接受化疗的患者入组。本次更新中位随访17.1个月的结果。

铂类化疗经治人群（126例）的ORR为62%，中位DoR达到22.3个月，中位无进展生存期（PFS）为16.5个月；既往未使用过铂类化疗的经治人群（22例）的ORR为73%，中位PFS为12.8个月。

所有初治人群（68例）接受普拉替尼治疗后的肿瘤体积均缩小，ORR达到79%，中位PFS为13个月，其中初治时允许可接受化疗的人群（25例，方案修订后）的ORR为88%，中位PFS尚未达到，需要进一步延长随访时间来告诉我们更多的数据结果。整体来看，无论患者既往是否接受过治疗，无论既往是否接受过化疗，普拉替尼的DCR都超过90%，中位起效时间均为1.8个月。

图片1.png 无论患者既往是否接受过治疗，包括初治时不适合接受铂类化疗的预后较差的那些患者，普拉替尼治疗RET融合阳性晚期NSCLC均显示出快速、持久的临床疗效。安全性方面，在所有471例的安全性分析人群（所有癌种）中，仅26例（6%）因TRAE停药，普拉替尼安全性整体良好。此外，ARROW研究还更新报道了普拉替尼用于RET融合阳性除NSCLC和甲状腺癌以外的其他实体瘤的疗效和安全性数据（摘要号3079），值得关注。未来，我们期待进一步延长随访时间后，ARROW研究能够更新更多、更详细的PFS和总生存（OS）数据，给临床实践带来更多的参考和启示。

责任编辑：MJ
排版编辑：Alissa