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【第五届35under35初赛作品】晚期三阴性乳腺癌治疗的ADC之路

2021年06月01日

作者：汪贵林

医院：西南医科大学附属医院

汪贵林

住院医师

硕士，西南医科大学附属医院乳腺外科住院医师，主要从事乳腺癌的诊疗

近十年，各种新兴抗HER-2治疗药物以及CDK4/6抑制剂的上市，HER-2阳性及ER阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌的生存数据得到极大的改善。但作为发病量约占15%的三阴性乳腺癌，其晚期阶段的治疗效果却大多不尽人意。三阴性乳腺癌由于其缺乏HER-2、ER之类的靶点，在治疗上往往以不同类型的化疗组合或免疫治疗为切入点，虽然还有PARP抑制剂之类的“合成致死”药物，但以上任何一种药物都没有成为像帕妥珠单抗、哌柏西利等药物一样的“爆款”。并且，当上述药物治疗后再出现进展时，后线的治疗选择十分有限。

抗体偶联化疗药物（antibody-drug conjugates, ADC）是指一类将细胞毒性药物通过特殊的连接结构偶联到一个大分子抗体上，通过抗体介导、细胞包吞的方式，将药物靶向输入癌细胞体内并对癌细胞进行定点杀伤的药物。这种“靶向化疗”的理念早在100多年就被诺贝尔奖得主、拥有“化疗之父”之称的保罗·埃尔利希提出。但是，直到整整一百年之后，在抗体制备技术逐渐成熟的今天，才有了T-DM1、T-DXd（DS-8201a）这些明星药物的问世。让停留在畅想阶段的“神奇子弹”展现出它惊人的魔力。在ADC药物如潮水般横扫各个癌种时，晚期TNBC（mTNBC）也现出了ADC治疗的曙光。本文将按照抗体靶点对主要的ADC进行介绍。

抗Trop2

SG（Sacituzumab govitecan）

ADC药物的三个重要组成部分分别是抗体、小分子细胞毒药物和连接子。SG的人源化抗体hRS7 IgG1结合的是肿瘤细胞表面的人类滋养层细胞表面抗原Trop2（又称肿瘤相关钙信号转导蛋白）。Trop2在绝大部分类型癌细胞表面都有表达，与癌细胞的增殖、抗凋亡、侵袭相关。在SG中发挥细胞毒作用的小分子化疗药物SN-38是拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物戈维替康。拓扑异构酶I抑制剂作为DNA损伤剂，属于ADC药物中第二代的载荷，相较于第一代的微管抑制剂如DM1，抗癌谱更广，作用周期更长，杀伤性更强。此外，可裂解的连接子保证SG到达肿瘤细胞内后定点裂解释放化疗药物。根据体外研究数据，SG平均每天释放50%的化疗药物，也就是3天可以实现90%的药物释放。由于SN-38的脂溶性，其还可以穿出靶细胞，对周围肿瘤细胞进行杀伤，发挥“旁观者效应”。值得一提的是，在既往的ADC药物合成中，理想的药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）在3-4时既可以保证药物的浓度又可以防止ADC的聚合。而SG连接子的短聚乙二醇结构降低了其聚合的可能，使其DAR达到惊人的7.6。

II期研究IMMU-132-01纳入了108例至少经过2线治疗的mTNBC，受试患者分别在第一天、第八天（21天为一个周期）接受10mg/kg的SG直到进展或不能耐受治疗毒性。研究主要终点是参照RECIST1.1评估的ORR，次要终点包括DOR、临床获益率（CR+PR+SD大于6个月）、PFS和OS。在2019年发布的最终报告中显示，ORR和临床获益率分别为33%、45.5%。研究者统计了所有患者SG治疗前线的抗肿瘤治疗的DOR，结果发现SG的DOR约为上一线治疗DOR的两倍（5.1 vs 2.5个月），虽然只是一个单臂研究，SG仍然表现出了相对于既往治疗可观的疗效。同时，中位PFS和OS分别为5.5个月、13.0个月。安全性方面，由于ADC药物可以靶向定位于肿瘤细胞，因此血清SN-38的含量极低，该研究中仅3名（2.8%）患者因AEs中断治疗。SG也因此于2020年获得FDA加速批准上市用于经过至少2线治疗的mTNBC。

验证性的III期临床试验ASCENT纳入了468名不伴脑转移、既往至少接受2线治疗进展的mTNBC，按1:1的比例随机分为SG（10mg/kg）单药组(n = 258)或标准化疗组（n = 224）（按临床医生决策选择艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）。由于SG组优越的表现，研究于2020年4月提前结束，而结果发布在了2020年9月的ESMO大会上。结果表明，相较于标准化疗组，SG组显著提高了ITT人群的PFS（5.6 vs 1.7 months, P<0.0001）和OS（12.1 vs. 6.7 months, p<0.0001）。且这种生存获益在所有亚组中都有所体现。SG组和标准化疗组的ORR分别为35%和5%。总体来讲，III期研究的数据结果与II期结果一致。值得关注的是，在既往治疗方案中，100%的患者接受过紫杉类药物，约80%接受过蒽环治疗，超过60%接受过卡铂及卡培他滨，有近30%的患者接受过免疫检查点抑制剂的治疗，还有7%接受过PARP抑制剂，上述治疗几乎囊括了目前指南中推荐的主要晚期方案。因此，SG在mTNBC后线治疗中的地位不容小视。对于晚期后线治疗，在争取生存获益的同时要关注治疗的可延续性、可耐受性。在SG组和标准化疗组中，主要3到4级不良反应分别是中性粒细胞减少（51% vs. 33%）、腹泻（10.5% vs. <1%）、贫血（8% vs. 5%）。尽管SG组有更多的患者使用G-CSF支持（49% vs.23%），但两组因为不良事件导致治疗中断的比例相当（4.7% vs. 5.4%）,且没有一例治疗导致的死亡发生。因此，临床医生应该在权衡生存获益的基础上，结合患者身体状况、治疗依从性选择合适的治疗方案。

除了上述研究，另外一项SG联合talazoparib二线治疗mTNBC的I/II期研究（NCT04039230）已经开始招募患者。我们期待SG在mTNBC拿到更靠前的使用证据。

Dato-DXd（DS-1062）

该ADC偶联的细胞毒药物就是T-DXd中使用“弹头”，也是一种拓扑异构酶I抑制剂。一项正在进行的I期研究TROPION-PanTumor01（NCT03401385）的mTNBC的初步结果显示，在24名平均接受过≥2线治疗的mTNBC中，Dato-DXd的ORR为34%，疾病控制率95%。25%的患者因为不良反应减少剂量，但没有患者因不良事件停药。值得注意的是，有两名患者曾接受过SG治疗，未来随着研究的进展，Dato-DXd也许能够获得在SG治疗进展后继续发挥效力的证据。

抗HER-2

T-DXd

T-DXd作为第一三共的明星产品，在晚期HER-2阳性乳腺癌的后线治疗中拿到了非常惊艳的数据，并且其治疗线数提前的势头十分强劲。由于T-DXd的高DAR值以及脂溶性的DXd在裂解后可以穿胞杀伤周围HER-2低表达的乳腺癌细胞发挥“旁观者效应”，它也可以对部分mTNBC发挥效力。但目前T-DXd对于HER-2低表达患者的研究尚处于I期阶段，且54名受试者中的7名HR阴性（TNBC）的患者的ORR仅为14.3%。T-DXd真正用到mTNBC可谓是路漫漫其修远兮。

抗LIV-1

Ladiratuzumab vedotin（LV）

LV是抗LIV-1抗体通过可裂解二肽连接子偶联了微管蛋白抑制剂monomethyl auristatin E（MMAE）。LIV-1是一种与锌离子转运相关的跨膜蛋白，在多种恶性肿瘤进展中发挥作用。I期临床试验显示，LV对44名mTNBC的ORR是32%，疾病控制率为64%。

总结

通过特定靶点，将细胞毒药物特异性地送到肿瘤细胞内部，既可以减少周围正常细胞的损伤、降低不良反应，也可以改变肿瘤微环境及肿瘤细胞内部信号通路，发挥免疫学效应，是未来癌症治疗中非常有价值的理念。尽管这一思路在100多年就以及被提出，但理论的实践离不开相应技术的发展，随着抗体制备技术的突飞猛进，在未来，将会有更多的靶向性强、细胞毒特异的药物被开发出来。今天的以SG为代表的ADC已经显示出改变mTNBC后线治疗的巨大势能，这股势能，将终究转化为改写mTNBC甚至早期TNBC治疗理念的动能。