医院：中国科学院大学附属肿瘤医院
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）肝胆胰胃内科 。师从王洁教授，博士阶段师从沈琳教授。CSCO青年专家委员会委员；CSCO青年专家委员会秘书；CSCO青委翻译小组成员；浙江省肿瘤精准治疗专委会青委会秘书。《肿瘤综合治疗杂志电子版》编委；JCO中文版-消化肿瘤专刊编委会青年编委；以第一/共一作者身份发表SCI论文7篇，主持/参加4项省级及以上科研项目。
缘起：只是因为在人群中多看了“她”一眼
1.HER2在乳腺癌
人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor-2, HER2)基因，即cerbB-2基因，定位于染色体17q21，其编码产物HER2蛋白为185kD的跨膜精蛋白,主要与家族中其他三种受体形成异二聚体，从而激活下游级联酪氨酸激酶信号，促进细胞的恶性增殖、迁移、侵袭和肿瘤血管新生和淋巴管新生。HER2高表达是胃癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的重要致癌驱动变异。乳腺癌中HER2阳性率为15%～25%。抗HER2药物曲妥珠单抗的临床应用，改变了乳腺癌的诊治模式，大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，是乳腺癌靶向治疗的重要突破。十余年来，曲妥珠单抗+化疗一直是HER2阳性转移性乳腺癌的标准一线治疗方案。
2.晚期胃癌抗HER2治疗效果
鉴于HER2靶向治疗在乳腺癌中的成功，研究者开始探索HER2靶向治疗在其他肿瘤中的疗效。在胃癌中，HER2阳性的比例大约为22.1%，肠型中比例较高大约有32%，弥漫型中比例约为6%，混合型中比例约为20%。ToGA研究奠定了化疗+曲妥珠单抗在胃癌HER2阳性患者中一线治疗的地位，将中位OS从11.1个月延长到13.8个月。 那么，作为消化系统中另一种发病基数非常大的结直肠癌，其抗HER2治疗是否也具备潜力呢？
3.肠癌中HER2的比例，临床特征及预后
总体而言，多数研究结果都显示结直肠癌中HER2的阳性率很低。Aenaout等检测70例结直肠癌的HER2阳性率为0；Ingold等检测了1645例结直肠癌，发现HER2阳性率仅为1.6%；Marx等在1439例结直肠癌中发现HER2阳性率仅为2.7%。Richman等人的研究也显示IV期结直肠癌中HER2过表达的比例是2.2% (29/1342)。在中国，北京大学肿瘤医院单中心的研究显示，直肠癌中这一比例是3.7%(20/544)。国外及国内的研究基本一致，证实HER2在结直肠癌中阳性率偏低。
Seo AN等的研究发现HER2基因扩增在直肠比左半、右半结肠更多见。HERACLES研究在KRAS 密码子 12/13野生型的HER2阳性的结直肠癌中发现，直肠的比例是26%（7/27），左半结肠的比例是59.3%（16/27），右半结肠只占14.8%（4/27）。Missiaglia等人对比了左右半结肠的分子改变。发现HER2扩增在左半结肠更为多见（16/127 vs 1/72, P < 0.001）。综上，西方的研究均认为左半结肠包括直肠HER2扩增更为多见。中国的研究也发现HER2过表达或基因扩增的结直肠癌患者原发直肠为绝大多数，左半结肠也并不少见。这能提示我们关注左半结肠癌，尤其是直肠癌的人群。
2016年ASCO 会议上的一项研究发现：队列1使用IHC/DISH(Dual in situ hybridization,双原位杂交)方法检测发现RAS/BRAF 野生型患者中HER2扩增比例：14/97（14%），队列2使用NGS的检测方法，发现 RAS/BRAF 野生型患者中HER2扩增比例：37/99（37%）。Richman等也发现HER2扩增与KRAS/BRAF 野生型相关: 野生型中比例是5.2%，突变型中比例只有1.0%（p < 0.0001）。总体而言，在左半结肠、RAS/BRAF 野生型晚期结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)中，HER2阳性的比例高。
2021年国内的一项研究共纳入2088例符合入组标准的II期和III期的结肠癌患者（II期：53.8％，III期：46.3％）。其中，48例患者（2.3%）肿瘤HER2表达（3+），HER2高表达与年龄较小（p <0.001），高/中分化（p=0.026），错配修复状态正常（pMMR）（p=0.045）和KRAS基因野生型（p <0.001）显著相关。无论是在III期（多因素HR=0.86；95CI=0.38-1.94；p= 0.717），还是II期（多因素HR=1.68；95CI=0.74-3.84；p= 0.218），HER2表达（3+）与无病生存期（DFS）的相关性均不显著。亚组分析发现，在不伴有任何高危因素的II期患者中（n = 741），与HER2阴性（0/1+）相比，HER2阳性（3+）（n = 16）的患者的DFS显著降低（多因素HR=2.91；95CI=1.04-8.81；p= 0.041），独立于性别、年龄和MMR状态。
4.晚期肠癌抗HER2治疗
因为EGFR 和 HER-2 同属于 HER 家族的两个重要亚型，并且这两个亚型当接受不同配体激活下游的信号传导通路也是相似的。既往多项研究也发现HER2过表达与部分RAS野生型晚期肠癌抗EGFR单抗治疗的原发与继发耐药相关。因此，在这部分人群中探索抗HER2治疗是改善患者预后的重要方向。最早的HERACLES-A研究纳入了27例HER2阳性晚期肠癌患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，客观有效率达到30%，疾病控制率达到74%，中位PFS为 21周。类似地，在应用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的篮子研究Mypathway研究中，57例HER扩增晚期结直肠癌中32%的患者疾病缓解，其中RAS/RAF野生型患者ORR有效率为40%，中位PFS 5.3月（95% CI 2.7-6.1月）。上述两项研究为结直肠癌双靶向抗HER2治疗奠定了宝贵的临床试验基础。
近年来，越来越多的抗HER2抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）在HER2阳性肿瘤中崭露头角。HERACLES-B研究中，应用曲妥珠单抗联合T-DM1治疗标准治疗失败的HER2阳性晚期结直肠癌，疾病控制率达到了77.4%，中位无进展生存期也达到了4.1个月，与HERACLES-A、Mypathway研究持平。另一项多中心的II期研究DESTINY-CRC01中，共有78例RAS/BRAF野生型二线及以上治疗失败的晚期肠癌患者接受T-DXd单药治疗，队列A为IHC 3+或IHC 2+/ISH扩增，队列B为IHC 2+/ISH无扩增，队列C为IHC1 +，45.3%的HER2阳性（队列A）晚期结直肠癌患者在使用DS-8201单药治疗后达到肿瘤缓解。疾病控制率（DCR）为83.0%，患者的中位无进展生存期(PFS)为6.9个月。
寻觅：众里寻“她”千百度
目前，HER2的检测检测和判断标准来自临床研究方案，尚未建立经过权威机构认证的、作为伴随诊断的检测流程和判读标准。总体来说，HER2状态的检测可以采用免疫组织化学、荧光原位杂交和NGS等方法。2015年在HERACLES-A研究开展以前，作为前期探索，研究者对1000例结肠癌肿瘤组织标本HER2免疫组化及FISH检测，发现不同于胃癌HER2表达的高度异质性，结直肠癌HER2表达同质性较高，绝大部分HER2阳性患者均有超过50%的肿瘤细胞表现为HER2扩增。该研究中，将免疫组化大于50%肿瘤细胞HER2表达3+的以及HER2免疫组化2+且50%的肿瘤细胞HER2：CEP17 ≥2的结直肠癌定义为HER2阳性（后称为HERACLES标准）。该标准也被诸多指南采用作为结直肠癌HER2阳性的判读标准。
液体活检已经成为未来肿瘤精准诊疗的重点的研究方向，在结直肠癌中，也有相应研究探索液体活检在HER2检测中的价值。国内一项研究发现组织学HER2阳性晚期结直肠癌患者ctDNA HER2拷贝数显著高于组织学HER2阴性患者。2018年ASCO会议上发表的HERACLES伴随分析证实血浆 HER2拷贝数可预测 HER2 靶向治疗反应。研究发现 ctDNA 可鉴定 96% 的 HER2 扩增的样本，并能准确预测 HER2 靶向治疗的缓解率。ctDNA 作为液体活检的重要组成部分，在消化系统肿瘤的个体化诊疗的临床实践的不同阶段和方面正发挥着越来越重要的作用。
是结束，亦是开始
虽然单纯的抗HER2治疗在HER2阳性的结直肠癌中的有效性已明确，但是联合其他抗肿瘤药物的研究尚在探索中。参考晚期胃癌中的研究，美国食品和药物管理局（FDA）已批准pembrolizumab联合曲妥珠单抗及含氟嘧啶和铂类药物化疗，一线治疗局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界（GEJ）腺癌患者。HER2切断了免疫系统对癌细胞产生的异常DNA的监测，强烈地抑制了重要免疫通路的激活。故免疫治疗联合抗HER2治疗可能也是将来HER2阳性结直肠癌中的重要方向。随着新药的发展，将会有更多的联合用药被探索。在未来，利用各种手段筛选抗HER2治疗的结直肠癌人群并克服耐药，以及通过联合治疗的手段提高治疗的有效性将是重要的研究方向。
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