医院：复旦大学附属中山医院
复旦大学附属中山医院放疗科住院医师，肿瘤学博士。主要研究肿瘤放疗的免疫调节作用以及肝癌放疗联合免疫治疗相关的临床与基础转化研究，已发表多篇研究论文，曾在IASLC 19th World Conference on Lung Cancer (WCLC), 10th Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Congress (APPLE), and 4th Meeting of Federation of Asian Organizations for Radiation Oncology（FARO），第二十一届和第二十三届全国临床肿瘤学大会（CSCO）等会议上进行口头交流，与国内外同行分享我们的科研成果，并获得多项优秀论文奖。
肝细胞肝癌（以下简称肝癌），是常见的恶性肿瘤，严重威胁人类的生命健康[1]。随着诊断技术的提高，越来越多的肝癌患者在小肝癌或早期阶段即被检出。这些患者往往能通过局部治疗手段如手术、射频消融（RFA）、介入治疗（TACE）等获得根治[2]。
放射治疗（radiotherapy，RT）（以下简称放疗）是恶性肿瘤的主要治疗手段。随着图像引导下的放疗技术进步，放疗应用于肝癌患者的安全性和有效性已得到广泛证实，为肝癌治疗提供了新的机遇[3]。立体定向放射治疗（Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT）作为放疗的一种形式，能够将高剂量放疗精确投照到肿瘤病灶，具有高度适形、肿瘤部位剂量高、正常组织损伤小的特点，已被多个指南、共识和规范推荐应用于局限于肝内的小肝癌[4]。
根治性治疗-替代手术切除或射频消融
近年来，多项研究报道了SBRT在治疗小肝癌上的疗效和安全性，但相关文献多为小样本、单中心研究。Mihir D. Shanker MBBS.在2020年ASCO年会上报告的一项荟萃分析，是目前关于SBRT在肝癌疗效中最大样本量的研究，共纳入49项研究，全组病人达3088例[5]。结果显示1年、2年和3年的局部控制率分别为91.1%，86.7%和84.2%，患者1年、2年和3年生存率分别为78.4%，61.3%和48.3%，提示SBRT治疗肝癌可实现较低的治疗毒性、较高的局部控制率和患者生存。亚组分析显示“等效生物剂量”（Equivalent Dose in 2Gy/f, EQD2）达83 Gy以上，患者生存受益更明显，和我们科室发表的研究结论一致[6]。目前小肝癌的根治性治疗手段主要有肝移植、手术切除、RFA等，这些治疗手段目前均被权威的肝癌治疗指南所推荐（如米兰标准、巴塞罗那分期）[7]，5年生存率在50-80%之间，表1我们比较了不同根治手段治疗小肝癌的生存结果，SBRT的5年生存率与上述治疗手段相似[4, 8]。
表1. 小肝癌患者接受各种局部治疗后总体生存率比较
随着SBRT在小肝癌中的经验积累，SBRT被越来越多的推荐用于手术或RFA难度高的小肝癌[9]。2017年Su等在肿瘤放疗专业期刊Int J Radiat Oncol Biol Phys发表了SBRT和手术切除在Ia期肝癌中的疗效差异，文中报道接受SBRT与手术切除的患者的1、3、5年总生存率分别为96.3%、81.8%、70.0%与93.3%、83.1%、64.4%，两组差异无统计学意义[10]。Sun等分析了317例接受SBRT（n = 122）或手术切除（n = 195）的小肝癌患者的治疗效果。倾向性评分匹配法（PSM）分析结果显示，接受SBRT和手术切除小肝癌患者的5年生存率和5年无疾病进展生存率分别为71.0% vs. 70.7%和49.0% vs. 47.3%，两组患者的生存情况相当[11]。Hepatology杂志2019年发表了一项针对直径小于3cm，病灶数小于3个(Ia、Ib期)的肝癌患者接受SBRT和RFA的疗效对比研究，结果显示接受SBRT与RFA患者的3年生存率分别为70.4%与69.1%，肿瘤的3年局部复发率分别为5.3%与12.9%[1,2,4]，两组患者生存无显著差异。2016年密歇根大学的研究人员在Journal of Clinical Oncology发表的一篇回顾性研究，共纳入224例不可手术、未发生转移的肝癌患者（RFA组161例，SBRT组63例）。SBR组和RFA组两组患者2年生存率无显著差异，3级及以上急性不良反应发生率亦无显著差异[12]。2020年3月，肝脏病学影响力最高的杂志--《Journal of Hepatology》在线刊出了我们参与研究的论文，该项研究由亚太原发性肝癌专家委员会（APPLE）肝癌放疗协作组发起，对比了亚洲地区肝癌患者接受SBRT与RFA的效果，来自亚洲7家大型医院（包括我们医院）共2064例肝癌患者入组。采用PSM筛选出313对患者进行比较。结果显示，SBRT组3年局部复发率明显低于RFA组（21% vs. 28%, P＜0.001）[13]。同时上述两个研究告诉我们，患者具有以下情况时，与RFA相比，SBRT具有一定优势：肿瘤＞3cm，位于膈下、肿瘤邻近大血管、中央胆道系统、心脏、肝被膜等部位，或TACE后复发。因此，当病灶不宜手术或RFA时，SBRT可作为替代治疗。需要指出的是，上述报道均为回顾性的研究，其中包括了很多无法手术切除的中晚期肝癌患者。
生命的桥梁-等待肝移植前的桥接治疗
符合肝移植适应证的肝细胞肝癌患者，原位肝移植是最有效的治疗手段。但由于肝脏供体数量有限，许多患者在较长的肝源等待过程中发生肿瘤进展，从而丧失最佳的治疗机会。因此，在肝源等待过程中的衔接治疗非常重要，目前已有多项研究证实，肝移植前接受SBRT能够在移植前缩小或控制肿瘤，提高生存获益[14-18]。Sapisochin等对SBRT、TACE和RFA三种桥接治疗手段进行了比较，其中36例接受SBRT，244例接受RFA，99例接受TACE。三组患者的脱落率相似（SBRT组16.7%，RFA组20.2%，TACE组16.8%，p = 0.7）。移植后5年生存率没有显著差异（SBRT组75%，RFA组73%，TACE组69%，p = 0.7）[19]。因此，SBRT是肝癌患者肝移植前肝源等待期间的一种安全有效的衔接治疗。
SBRT可作为TACE后肿瘤残存的巩固治疗或辅助治疗，患者接受TACE后肿瘤明显缩小，更容易实施SBRT，从而获得根治性治疗机会。Jacob回顾性分析了肿瘤直径大约3 cm的肝癌患者接受TACE和TACE联合SBRT的疗效差异，结果显示TACE联合SBRT组的局部复发率显著下降，患者生存期显著延长[20]。Honda等报道，对于肿瘤直径大于3cm的肝癌患者，采用TACE联合SBRT治疗较单独采用TACE，其完全缓解率显著提高[21]。Paik等人报道，对于TACE治疗后残留的患者，进行SBRT的巩固治疗，其总生存率与TACE后完全缓解或者TACE后行根治性治疗的患者的总生存率接近[22]。因此，SBRT作为巩固治疗，可以明显地提高TACE的治疗效果。但是，目前没有报道，对于早期肝癌患者，在SBRT后，TACE辅助治疗是否能进一步提高疗效。SBRT也可以作为肝癌患者肝移植、手术切除或RFA后残留复发的一种挽救性治疗手段[23-25]。但是，SBRT和索拉非尼联合应用，会增加肝脏的毒性反应，而无临床获益[26]，因此，对于局部晚期肝癌患者，我们不推荐SBRT同步索拉非尼治疗，除非是进行临床研究。此外，对于复发性肝癌病灶，SBRT可重复用于控制肝内病灶，毒副作用可耐受[27, 28]。
关于肝癌免疫治疗，单药一线（O药，CheckMate-459）[29]，二线（K药KEYNOTE-240）[30]的III期RCT临床试验均未达到预设的统计学显著性，因此免疫联合策略成为肝癌免疫治疗的主要研究方向。远隔效应的报道证实放疗可触发免疫相关的抗肿瘤反应，放疗和免疫治疗的联合在肝癌治疗中具有协同增效的作用[31-33]，是肝癌治疗中值得期待的联合策略，相关的临床研究也正在进行中。Yu等回顾性分析了经索拉非尼治疗失败的肝癌患者接受放疗联合纳武单抗（n=54）与单纯纳武单抗（n=22）的疗效差异。结果显示，全组患者共有9例疗效评估为部分缓解（PR），其中8例（88.9%）来自SBRT联合纳武单抗组。放疗联合免疫治疗组的无疾病进展生存和总生存都显著优于单纯行免疫治疗组。而在治疗毒性方面，放疗并没有增加不良反应[34]。2020年ASTRO年会上，Aditya报告了SBRT联合序贯伊匹单抗联合纳武单抗对比纳武单抗治疗不可手术切除的的肝癌的I期临床研究结果，提示SBRT联合免疫治疗耐受性较好，进展期肝癌患者接受SBRT序贯伊匹单抗+纳武单抗治疗缓解期更长，射野内局控率更高[35]。目前关于SBRT联合免疫治疗在肝癌疗效中的临床试验仍在探索过程中，我们在clinical trial官网上检索到近70项目前正在征募入组的临床试验，我们期待随着对其机制的更深入理解和I/II期临床试验结果的出炉，SBRT联合免疫治疗在肝癌的治疗上能给我们带来更多更好的结果。
总结与展望
对具有小病灶的肝癌患者，SBRT是一种安全、有效的治疗方式，具有较高的局部控制率和总生存率，同时副反应轻微，具有良好的应用前景，可作为不宜手术或RFA的替代根治性治疗手段，也可在肝移植前缩小或控制肿瘤，同时可与其他治疗手段联合，提高肿瘤局部控制和患者生存。但对于SBRT的剂量和分割问题，不同的研究使用的治疗方案并不一致，如何根据个体化原则制定最佳放疗计划仍需进一步探索。此外，SBRT联合免疫治疗能够增强机体免疫功能，提高“远隔效应”的发生率，是肝癌治疗中值得期待的联合策略，但是目前关于SBRT联合免疫治疗在肝癌疗效中的临床试验仍在探索过程中，尚无成熟的数据指导临床实践。此外，在这种联合治疗中，SBRT的剂量、分割方案、治疗时序等问题也需要更深入的探索。我们期待SBRT联合免疫治疗在肝癌患者中能带给我们更多的惊喜、造福更多的肝癌患者。
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