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【第五届35under35初赛作品】局部晚期非小细胞肺癌免疫新辅助治疗现状及思考

2021年06月01日

作者：徐思娟

医院：湘南学院附属医院

徐思娟

主治医师

呼吸内科医师、医学博士；擅长慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、肺部炎症性疾病的诊断与治疗

前言：目前肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤之首。III期NSCLC约占非小细胞肺癌的三分之一，局部晚期NSCLC患者的5年生存率为13-36%。手术仍有可切除NSCLC患者首选的治疗方式，即使患者接受了完全性切除手术，但30-55%的患者会出现疾病复发并死于疾病，远处转移是肺癌术后复发的最常见模式。为了改善患者的总生存，开展围手术期治疗可以在一定程度上改善早期及III期NSCLC患者预后。围手术期的治疗模式包括：术前新辅助治疗、术后辅助治疗及术前术后都接受治疗。

概况：围手术期化疗是目前标准的治疗模式，但系统评价数据显示术后辅助化疗对5年OS改善率仅为4%，而术前新辅助化疗对5年OS改善也只有5%。辅助化疗联合贝伐珠单抗对比辅助化疗，治疗获益无明显改善，但3级以上不良反应风险明显增加。ADAURA研究表明针对有EGFR突变的II/IIIA非小细胞肺癌患者，术后化疗续贯靶向药物辅助可以显著改善基因突变人群的预后，但其应用有一定的局限性。但针对无基因突变的人群呢？我们怎样才能提高这一部分人群的生存，探索的脚步从未止步。最近关于新辅助免疫治疗的研究给我们带来了新的治疗思路。

新辅助免疫治疗的基础：局部晚期患者出现复发和转移的概率较高，可能与术前已经出现微转移病灶有关。研究发现I期肺癌肿瘤组织已经存在显著肿瘤免疫抑制微环境，如CD141+DC的耗竭、PPAR巨噬细胞富集，NK细胞减少，以及肿瘤浸润型髓样细胞亚群改变。新辅助抗PD-L1治疗通过阻断PD1/PD-L1轴，帮助T细胞更好得识别肿瘤细胞，从而诱导抗肿瘤免疫反应，这种免疫应答在体内追踪，最终到达癌症复发的微转移灶。目前的临床证据已表明，新辅助免疫治疗比新辅助化疗有更好的预后。文字文稿1.png

从上述实验研究的数据中，我们不难发现新辅助免疫联合化疗的模式有效性优于免疫单药新辅助治疗。其中NADIM试验以MPR 83% 、pCR 63%，ORR 76%,手术切除率为 89.1%，疗效最为突出。对于安全性数据表明3级以上不良反应新辅助免疫联合化疗对比新辅助化疗没有差异。这样的结果让人兴奋鼓舞，让我们似乎看到了局部晚期NSCLC患者治愈的希望。但是，冷静下来，我们也对临床试验的结果有进一步的思考。

思考1：首先结局指标的选择上，上述临床研究采用MPR、pCR为主要结局指标，是否最终可以转换为OS获益呢？MPR主要病理学缓解：残留肿瘤细胞比例小于等于10% ，pCR病理学完全缓解：残留肿瘤细胞比例为0%。OS是评估肿瘤治疗疗效的金标准,但该终点指标需要长期随访，切血药较大样本量的缓解，且随着时间的推移，非癌症死亡的风险增加。EFS无时间生存故围手术期临床试验治疗常采用MPR、pCR为结局指标。那MPR、pCR是否最终可以转换为OS获益呢？一项CM8Y9研究的系统评价，探索NSCLC MPR/pCR与OS/EFS的相关性，结果显示，按pCR状态（pCR vs 非pCR）的OS相关性分析，涉及20项研究（N=6474）中，OS的总HR 0.49，表明pCR与OS之间有相关性；按MPR状态（MPR VS 非MPR）的OS相关性分析，涉及13项研究（N=1193），OS的HR值为0.36。pCR 与OS和EFS之间以及MPR与OS之间的关联性强度相似，且具有统计学意义。

思考2:其次，我们也会疑惑，如果术前就已经到到了pCR 完全病理缓解，我们还需要做手术吗？我想问题的关键在于，我们怎么在新辅助治疗后（实施手术前）就能准确的判断肿块的性质。我们有什么样的指标可以准确地预测术前新辅助的效果。目前临床常用的指标有影像学评估（CT、PET-CT）、肿瘤标志物、ct-DNA等。有研究表明CT在免疫治疗后病理学评估结果存在差异，因为使用免疫抑制剂后免疫细胞浸润入肿瘤组织内，在影像上可表现肿块增大，出现假进展。在NADIM试验中影像学CR(4.3%) PR(69.6%) SD (26.1%),而病理学缓解MPR(83) pCR(59%),因此，我们可以影像学评估作用是有限的。同时肿瘤标志物及ct-DNA也不能准确的预测肿块病理性质。因此，影像学评估（CT、PET-CT）肿瘤标志物、ct-DNA等检测均不能在术前准确的预测肿块的性质。

综合上述，免疫联合化疗可作为III期NSCLC术前新辅助治疗的一个选择，会成为我们治疗的新的方向，但我们仍然面临很多问题和挑战，我们期待更大样本、多中心、前瞻性的临床研究给我们答案。