医院：深圳大学总医院
深圳大学总医院普外科主治医师，擅长胃肠肿瘤的精准评估、规范诊治与全程管理，应用腔镜微创手术治疗专科常见疾病。院胃肠肿瘤MDT青年团队成员，随队晋级“2020CSCO消化肿瘤精英论坛”全国半决赛，晋级CSCO、ECCO联合举办的“2021全国中青年胃癌全程管理大赛”全国半决赛(待进行)。2014年荣获中华人民共和国教育部“硕士研究生国家奖学金”。CSCO注册会员，担任“海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会”、“广东省医学会胃肠外科青年委员会”、“广东省医学会肥胖代谢外科青年委员会”、“中国肿瘤防治联盟深圳市胃肠肿瘤专业委员会”、“深圳市医师协会胃肠肿瘤专业委员会”、“深圳市医师协会结直肠肿瘤专业委员会”、“深圳市医师协会胃肠肿瘤青年专业委员会”等专委会委员。参与国家级、省部级课题3项，共发表包括SCI在内的科研论文7篇。
中国直肠癌发病率逐年增高[1]，发病呈低位比例高、中晚期比例高、发病年轻化的特点。目前，“三明治”治疗模式(术前同步放化疗(Chemoradiotherapy, CRT)-全直肠系膜切除术(total mesorectal excision, TME)-术后化疗)是局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer, LARC)的标准治疗方案。这种以放疗为核心的新辅助治疗策略虽能在TME手术基础上进一步降低6%-9%的局部复发率，但病人总生存率无改善[2,3]，反而增加了吻合口漏的风险[4]。且控便功能受损[5]、排尿功能受损[6]、性功能障碍[7]和第二原发肿瘤[8,9]等严重远期毒性是单纯手术病人的2-3倍以上。
对所有局部进展期病人行“一刀切”的治疗模式不符合精准医疗的发展要求，为此，近年涌现了多种新辅助治疗模式，如何对病人进行分层，并使用合适的新辅助策略，以达到最佳的根治性、最小的毒性和最理想的远期生存质量？本文将结合既往研究与新进展，进行深入探讨以期得到一个初步答案。
新辅助治疗“百花齐放”
1. TNT模式做的是加法，期望能进一步改善疗效
①“短程放疗+巩固化疗”TNT对比传统“三明治”治疗模式
RAPIDO研究[10]是一项欧洲多中心Ⅲ期临床研究，入组的是MRI评估具有高危复发转移因素的LARC(至少满足1条：T4、MRF<1mm、N2、侧方淋巴结+、EMVI+)。研究共入组了920例病人，随机分配到两组，试验组是短程放疗(short-course radiotherapy, SCRT)(5×5Gy)后进行6周期的CapeOx或9周期的FOLFOX4，随后行TME手术，对照组是卡培他滨为基础的放化疗(25-28×2.0-1.8Gy)，随后TME，术后8周期的CapeOx或12周期的FOLFOX4。研究的主要终点为疾病相关的治疗失败率(disease-related treatment failure, DrTF)，DrTF定义为局部复发、远处转移、新发原发结肠肿瘤或治疗相关的死亡。在报道的结果中，两组治疗耐受性均较好，手术及术后并发症之间没有显著差异，短程放疗加化疗组的3年DrTF（23.7% vs 30.4%, P=0.019）和远处转移率（20.0% vs 26.8%, P=0.005）降低了7%左右，病理完全缓解率(pathologic complete response, pCR)在短程放疗加化疗组较对照组提高了1倍(27.7% vs 13.8%, P<0.001)，两组的局部复发率(8.7% vs 6.0%, P=0.09)、总体健康状况、生活质量和低前切除综合征评分之间无显著差异。
②三药诱导化疗后放疗+术后化疗的“类TNT模式”探索
PRODIGE 23研究[11]是法国发起的多中心Ⅲ期临床研究，准确地说是一个“类TNT”研究，纳入461例经MDT讨论建议接受术前放化疗的距肛缘15cm以内的T3-4M0的病人。试验组首先行6个周期的mFOLFIRINOX治疗，随后进行相同的术前CRT、手术和3个月的辅助化疗（包括mFOLFOX6或卡培他滨，由分中心决定）；对照组是长程放化疗，放疗同期予以卡培他滨单药，TME术后进行6个月辅助化疗。该研究的主要研究终点为3年无病生存率(disease-free survival, DFS)，次要终点为pCR率、总生存率(overall survival, OS)和无转移生存率(metastasis free survival, MFS)。试验组三药化疗虽然带来了更多的血液学毒性，但整体耐受情况可。pCR率在试验组为27.8%，明显高于对照组的12.1%（P<0.001），试验组的3年DFS和MFS均优于对照组，分别为75.7% vs 68.5%(P=0.034)，78.8% vs 71.7%(P=0.017)；3年OS有优于对照组的趋势（90.8% vs 87.7%, HR=0.65, P=0.077)。值得注意的是，试验组完成新辅助治疗后发生远处转移的风险，以及术中无法切除的风险显著低于对照组(1% vs 4.7%, 0 vs 3.7%)。健康相关的生存质量两组都随时间有所改善，试验组随时间改善更明显(例如阳痿评分)。
③两药诱导化疗型对比巩固化疗型，孰优孰劣？
OPRA研究[12]是MSKCC发起的一项II期多中心临床研究。该研究共纳入324例LARC病人，随机分配到诱导化疗型TNT组和巩固化疗型TNT组。两药诱导化疗组先行6周期CapeOx化疗或8周期FOLFOX，再行长程放化疗，放疗同期给予卡培他滨单药；巩固化疗组在长程放化疗后再行6周期CapeOx化疗或8周期FOLFOX。病人在新辅助治疗后若未达到临床完全缓解(clinical complete response, cCR)则行TME手术，若达到cCR则进入观察等待。主要研究终点为3年DFS，次要终点包括器官保留率，MFS等。两药诱导化疗组和巩固化疗组的毒性反应无显著差异，3年DFS(77% vs 78%, P=0.63)及MFS(82% vs 84%, P=0.83)亦无显著差异。但是，器官保留率在两组均达到50%左右，巩固化疗组优于两药诱导化疗组（59% vs 43%, P=0.007)。
另一项与OPRA类似的CAO/ARO/AIO-12研究[13]，对比了两药诱导化疗(3周期FOLFOX+放化疗)与巩固化疗(放化疗+3周期FOLFOX)对于直肠癌新辅助放化疗后pCR率的差异，结果发现巩固化疗型TNT能进一步提高局部晚期直肠癌病人pCR率(17% vs 25%)。
2. 强化新辅助放化疗期间的化疗强度
为了提高pCR率，多项研究探索了增加放疗同期的化疗强度，包括奥沙利铂和伊立替康。国内的FOWARC研究[14]显示新辅助放疗在5-氟尿嘧啶(5-FU)基础上增加奥沙利铂，可提高pCR率(28% vs 14.3%)。复旦肿瘤医院的CinClare研究[15]则对伊立替康在新辅助放化疗的应用展开探索，这是首个在UGT1A1基因引导下卡培他滨+/-伊立替康用于中低位直肠癌新辅助放化疗的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究。入组了356例肿瘤距肛门≤10cm，MRI分期cT3-4和/或N+的无远处转移直肠腺癌病人。主要研究终点为意向治疗(intention-to-treat, ITT)人群的pCR率，次要终点包括毒性、生活质量、肿瘤消退等级、括约肌保存、局部控制、DFS和OS等。根据UGT1A1基因指导伊立替康联合的剂量，与卡培他滨联合放疗的标准方案(CapRT组)相比，CaplriRT组明显提高T3-4 和/或N+中低位直肠癌的pCR率(33.8% vs 17.5%, p=0.001)，3-4级毒性反应的发生率虽然升高但可控(38% vs 6%, p<0.001)，最常见毒性反应是白细胞减少症(25% vs 3%)，中性粒细胞减少症(20% vs 2%)和腹泻(13% vs 2%)。依从性方面，CapRT组所有病人(100%)都接受了≥90%的放疗和卡培他滨计划剂量治疗，CaplriRT组98%的病人接受了≥90%的放疗和卡培他滨计划剂量治疗，70%的病人接受了至少4个周期的伊立替康周化疗。其他研究结果有待后续公布。
3. 单纯新辅助化疗做的是减法，期望减少治疗毒性、改善远期功能
中山六院发起的FOWARC研究[14]是一项全国多中心Ⅲ期临床研究，探索了单纯FOLFOX新辅助化疗与FOLFOX联合同步放化疗对比标准5-FU联合放疗在LARC的疗效。最终纳入483例Ⅱ(T3-4N0)或Ⅲ期(T1-4N1-2)的直肠癌病人(肿瘤距肛缘≤12cm)，患者随机分到3个治疗组：分别为5-FU+RT(N=158)，mFOLFOX6+RT(N=162)，以及单纯mFOLFOX6(N=163)，随后接受TME手术和辅助化疗。研究结果显示，mFOLFOX6+RT组的pCR率(28%)高于5-FU+RT组(14.3%)和mFOLFOX6组(6.1%)，达到降期(ypT0-1期)的病人比例分别为57.4%、37.6%、35.8%。让人兴奋的是，单纯化疗组与5-FU+RT组、mFOLFOX6+RT组在3年DFS率(73.5%，77.2%，72.9%)、3年OS率(90.7%，89.1%，91.3%)和R0/1切除后3年局部复发率(8.3%，7.0%，8.0%)均无统计学差异。对无造口及无局部复发病人的近期随访资料显示，未接受放疗的病人在每日排便次数、液便失禁、夜间失禁和Wexner评分等方面肛门功能更好。
为进一步提高单纯化疗的pCR率与肿瘤降期率，中山六院接着发起II期单臂的FORTUNE研究，进一步探索mFOLFOXIRI改良三药方案新辅助治疗LARC的效果。该研究入组106例LARC病人，接受4-6周期三药方案治疗。初步结果显示，三药组的R0切除率为99.0%，pCR率达到20.4%，42.7%患者肿瘤降期到ypT0-2(I期)，总体方案耐受性良好。通过对单中心同期病人进行倾向性匹配评分后比较，三药组和5-FU+RT组pCR率分别为 23.3%和13.7%，肿瘤降期率分别为45.2%和39.7%。
4. 免疫治疗
NICOLE研究是首个抗PD-1药物治疗未经选择MMR早期结肠癌的新辅助免疫治疗研究，在此基础上，荷兰的NICHE研究[16]展开新辅助双免疫治疗的探索(PD-1抗体+CTLA-4抗体)：共纳入40例结肠癌病人，其中20例为dMMR型，20例为pMMR型（1例病人同时为pMMR和dMMR型），81%的dMMR型病人和40%的pMMR型病人为临床Ⅲ期结肠癌。术前给予37例病人1个剂量的伊匹木单抗(Day 1)和2个剂量的纳武利尤单抗(Day 1+Day 15)，3例病人术前只接受了纳武利尤单抗单药治疗。结果显示，20例MSI-H型病人的客观缓解率(objective response rate, ORR)为100%，95%达到病理学显著缓解(major pathologic response, MPR)，60%达到pCR；此外，有27%的pMMR型病人同样可在免疫治疗后获得良好的反应。亚组分析发现，CD8+PD-1+型T细胞浸润或许为pMMR亚型肠癌的疗效预测因子。
VOLTAGE研究[17]是首个在ASCO报道结果的探索放化疗联合免疫治疗在MSS型LARC新辅助治疗中价值的研究。该研究入组了可切除的LARC42例，其中MSS型37例，所有病人先接受术前放化疗，接着接受5个周期Nivolumab单药治疗，之后接受TME手术和辅助化疗。主要终点是pCR率。亚组研究结果显示，MSS型病人的pCR率达到了29.7%(11/37)。应用生物标志物分析时发现，若PD-L1≥1%，pCR率达到了60%。若治疗前的浸润淋巴细胞CD8/eTreg≥2.3，pCR率能够提升到78%。最后，把PD-L1表达和CD8/ eTreg比值联合起来，pCR率更是达到了100%。
如何突破“一刀切”的治疗困境？
1、治疗初期设定多维度、复合性的治疗目标
控制局部复发风险是LARC治疗的基本目标，除此之外，提高生存率、保全括约肌、减少治疗毒性从而改善远期功能也应纳入治疗目标。
RAPIDO、PRODIGE 23两项研究显示TNT新辅助治疗模式能够提高局部进展期病人，特别是有高危因素病人的生存率，pCR率更是较“三明治”治疗模式翻了一倍，分别达到了27.7%和27.8%。CinClare研究通过强化新辅助放化疗期间的化疗强度，也明显提高了LARC的pCR率(33.8%)。而OPRA、CAO/ARO/AIO-12研究则发现巩固型TNT在器官保留率、pCR率优于两药诱导化疗型TNT，结合PRODIGE 23研究结果可以看出三药诱导化疗型TNT pCR率优于两药诱导化疗型TNT，与巩固型TNT相仿。所以，对于预计手术无法保全括约肌或者预计手术后括约肌功能明显受损者，治疗目标都应该是争取获得cCR以接受观察等待（Watch and Wait, W&W）或肿瘤明显退缩后行局部切除，TNT(巩固型或三药诱导化疗型)或者强化新辅助放化疗期间化疗强度是比较理想的选择。
FOWARC研究带来最大的提示是有30%-40%病人能够从单纯化疗中获得显著的肿瘤退缩，可通过单纯新辅助化疗筛选治疗敏感的病人使之避免放疗，达到减少治疗毒性、提高生活质量的目标。FOWARC研究的美中不足是未以风险分层入组病例，而且pCR率(6.1%)偏低。随后进行的FORTUNE研究，发现三药新辅助化疗可明显提高pCR率(20.4%)。当肿瘤位置不涉及括约肌保全时，单纯化疗可以用于初始治疗，之后根据疗效评估进行选择性放疗。
不同MMR状态对新辅助化疗疗效迥异，dMMR肠癌对化疗不敏感。NICHE研究提示双免疫新辅助治疗可使dMMR肠癌获得60%的pCR率和95%的MPR率，由此可见，dMMR LARC的免疫治疗有希望取代目前放化疗模式。此外，MSS型肠癌则在化疗联合免疫治疗方面作了尝试，仍需更多高级别证据来推动临床实践。
2、基于风险分层和分子分型的个体化治疗
2017年ESMO直肠癌指南[18]的盆腔风险评估是最成熟、最重要的风险分层方法，可以将LARC分为四组病人。但是，最大的不足是未考虑不同分子分型对预后和疗效的影响。结合最新研究进展，拟对风险分层进行补充，并提出LARC的分层新辅助治疗决策方案(见图1)。
①低危组：ESMO认为该组复发风险低，不需要新辅助放疗。故直接手术，可最大程度免除新辅助治疗的毒性影响。
②中危组(非低位直肠癌)：ESMO提出是否行新辅助放疗(SCRT或CRT)取决于术者TME手术质量及局部复发率，实际上国内只有少数中心拥有客观数据。FOWARC研究发现单纯新辅助化疗(两药)的局部复发控制、降期效率和近期生存不劣于“三明治”方案。先用单纯新辅助化疗(两药)筛选敏感人群从而避免放疗毒性，若肿瘤退缩不理想则加行放疗(即转化为两药诱导型TNT)，这应该是比较合理的方向。
③中危组(低位直肠癌)、高危组：ESMO指南推荐中危组(低位直肠癌)、高危组行SCRT或CRT。鉴于低位直肠癌存在无法保肛或术后括约肌功能明显受损，以及高危组存在较高的复发转移风险，FORTUNE研究在FOWARC研究基础上进一步提高化疗强度(三药)，pCR率明显高于两药方案。所以先用三药新辅助化疗，若肿瘤退缩不满意则加行放疗提高疗效(即转化为PRODIGE 23研究的三药诱导型TNT)。
④极高危组：ESMO指南推荐传统的“三明治”治疗模式，但存在很高的复发转移风险。鉴于RAPIDO、PRODIGE 23和CinClare研究都取得翻倍的pCR率，而且前两个研究在长期生存、远处转移也有获益，对于极高危组应采用TNT模式或者强化新辅助放化疗期间的化疗强度，最大程度降低转移风险和实现局部的肿瘤退缩，争取达到cCR和获得观察等待的机会。其中，“短程放疗+巩固化疗”的TNT模式，既兼顾了局部肿瘤退缩和远处转移的控制，又明显缩短了手术等待时间和节约放疗资源，笔者认为是经济效益比很高的一种新辅助治疗策略。若选择化疗先行，建议选择三药诱导化疗型TNT。
⑤dMMR/MSI-H组：NICHE研究提示新辅助免疫治疗能获得极高的pCR率，而且免疫治疗具有一旦获益则疗效持久的特点。借鉴新辅助放化疗后获得cCR并进行观察等待的保器官策略，应用新辅助免疫治疗取代新辅助放化疗治疗dMMR/MSI-H LARC(除低危组外)。
图1. 局部进展期直肠癌的分层新辅助治疗决策方案
总结
综上所述，LARC的治疗目标除了降低局部复发率，还要保证病人长期存活率，同时尽可能降低治疗毒性和最大程度保全器官功能，所以，“一刀切”的旧治疗模式应该被摒弃。LARC的新辅助治疗“百花齐放”，根据直肠癌风险分层和分子分型，设定一个多维度、复合性的治疗目标，并分层应用不同的新辅助治疗策略(即“分层新辅助治疗”)，将为直肠癌的精准治疗带来新的曙光！
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