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【Annals of Surgery】安慰剂手术对照试验系统回顾

2021年05月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由于担心不必要的手术和低价值医疗行为增加患者负担及社会成本，学界对安慰剂手术对照试验的兴趣日渐增长。然而，相关研究面临的潜在障碍及挑战都尚未明确。为了切实解决安慰剂手术对照试验实行过程中与设计预期之间的差异，近期发表在《外科学年报》（Annals of Surgery）上的一篇题为Placebo Surgery Controlled Trials：Do They Achieve What They Set Out To Do? A Systematic Review的综述，对既往涉及安慰剂对照手术的研究进行了综合回顾，比较了这些研究在设计阶段到最后实施，从试验时长到经费消耗等多方面的差异。

综述背景

外科手术作为当下医疗卫生领域常用的治疗手段，在带来治愈的同时，其给患者及其家庭、乃至社会带来的经济压力愈发受到关注。近几十年来外科技术的发展，也让各界更为重视手术切实的临床收益，以及患者对于手术治疗的满意度反馈。

安慰性假手术，又称安慰剂手术，越来越多地被作为对照试验用以评估外科手术的价值；学界对于安慰剂手术对照试验的安全性和合理性也有诸多探讨。大多数的系统性回顾研究都表明，安慰剂手术对照试验风险一般较小；在满足各项伦理条件的情况下，安慰剂手术是协助测试手术疗效的一种有效方法。

除了对于安全性以及合理性的探讨，目前的研究对于侵入性安慰剂手术面临的障碍和挑战尚未见更全面的分析。侵入性安慰剂手术需要考虑手术的资金来源、麻醉方法、盲法程序以及患者招募等诸多问题，但既往研究对这些障碍和挑战通常是低估乃至忽略的。为了深入探索完成安慰剂手术需要面对的潜在障碍，该研究将临床试验注册表或已发表协议中报道的试验计划、设计特征，与描述试验结果的手稿或最终报道的特征进行了比较，以明确试验设计的预期和实际施行方面的差异，并分析这些导致这些差异出现的潜在因素。

研究方法

该研究对已发表的安慰剂手术对照试验进行了系统的回顾分析，检索了MEDLINE、Embase、Emcare、APA PsycInfo、CINAHL和Cochrane Library从创建到2020年5月21日包含随机对照试验和安慰剂手术两个关键词的所有相关研究，在进行筛选、去重后，纳入的研究符合：

参与者为18岁的成年人；研究比较了常规外科手术和安慰剂手术治疗的疗效；安慰剂手术组仅包括麻醉和皮肤切开的患者盲式手术，没有结构解剖的改变或预期生理反应的发生。

研究结果

在数据库检索获得的12889条记录中，对5518条记录进行了标题和摘要筛选，对170条记录进行了全文筛选；最终综合评估了73篇文章，涉及手术种类涵盖了整形外科、心血管外科、神经外科等。

这些研究横跨英国、美国、澳大利亚、加拿大、新西兰等多个国家，多中心国际研究开展地点平均数量达到9个。这些试验平均需要5年（1.5~10.3年）才能完成，招募期平均为3.3年（0.75 ~ 8.5年），平均样本量为109份（18 ~ 313份）。

24项研究中有可供分析的数据。其中，17个完整的研究中有3项在目标时间范围内完成和完成，10项在目标时间表外完成和完成，4项在没有明确的目标时间框架下完成。7个不完整的研究中，有2项在目标框架内完成，5项在目标时间表之外完成的。无论是在目标时间框架内完成的试验还是未在目标时间框架内完成的试验，试验最初设计与实际实施结果相比，试验时长被低估了88%，招募地点数量被低估了87%。

研究讨论

该研究的综合分析显示，涉及安慰剂手术对照试验的研究人员，在试验设计之初对试验时长和招募难度都有较大程度的低估。87%的试验没有在预计的时间框架内完成，29%在试验结束时没有达到目标样本量。而这可能只是保守的估计，因为本综述没有考虑那些在收集足够的数据以保证发表之前就被放弃的试验。未来的研究也许可以通过在临床试验注册时，就充分考虑安慰剂手术的潜在障碍来避免这个问题。

研究者更倾向于采用侵入性安慰剂手术

除了强调在完成试验方面的困难外，该综述的结果还强调了在试验设计的预期和实际研究及最终报告方面需要改进的标准。事实上，该研究对起初的筛选定义进行了扩展，最终纳入的研究只有两个符合最初对“手术程序”和“安慰剂程序”的定义，这是一个重要的发现。大多数研究都不符合该综述最初对安慰剂手术的定义，即仅作麻醉和皮肤切口，对结构解剖没有改变，在目标体腔室没有预期的生理反应。这说明侵入性的安慰剂手术程序是必要的，以确保参与者和评估者双盲。试验人员倾向于更有侵入性的安慰剂手术治疗的另一个原因是，他们会给随机分到安慰剂组的参与者提供一些“治疗证据”，例如手术部位的诊断影像，这可能使试验在机构审查委员会、外科医生和病人眼中更容易被接受，从而有助于及时完成试验。然而，这种“诱导性”的做法对于研究的平衡性存在着不容忽视的干扰。很可惜的是，可用于比较高、中、低保真度安慰剂手术对照试验的研究数量非常少。

资金问题：追踪额外经费需要更多信息

被纳入的试验中，几乎有一半处于动力不足的高风险中。没有获得足够的证据将意味着一个试验不能检验先验的试验假设，从而冒着没有潜在成果获益的风险进行试验。在资金耗尽之前获得尽可能多的证据对试验者来说是一个最优化问题。除了延长试验时间外，为了完成试验所采用的策略还包括增加招募地点和更改样品数量。这些方法都会带来额外的财务成本。尽管有关公共资助试验的信息很容易获取，但一个研究在进行期间从其他来源寻求额外资金是常见的，检索这些资金来源和金额细节是一个挑战。未来或可要求试验人员分享关于预计和实际成本的信息，以向相关研究的开展及其经济影响提供有价值的参考。

研究延期：招募进程缓慢不是唯一原因

在对延期完成的研究进行分析后发现，试验的推迟完成并非完全由招募缓慢导致的。相关试验面临的其他障碍可能包括：机构审查委员会审批的延迟、招募外科医生的困难以及分析数据或撰写手稿的时间。另外，研究作者关于“试验长度”的报告，通常不会明确说明日期对应的里程碑是什么。在某些情况下，这些日期可能与招募的开始（首例入组）到最后一次随访（最后一个出院的病人）相一致；而在其他情况下，这些时间节点可能与伦理委员会审核批准或是完成数据分析的日期相对应。这些可能造成该综述分析数据的异质性。

最后，该综述建议相关研究在后续的开展中纳入更新的报告框架，比如CONSORT检查表等，以明确提供预测和实际样本量的信息（包括样本量计算调整的理由）、招募地点的数量、招募期的长度和试验持续时间，不仅有助于试验人员设计更有可能完成的试验，也能让审稿人及读者对研究内容及结果作出更明智的判断。另外，该综述还建议试验人员、评审人员和资助者在拟进行的安慰剂手术对照试验的设计和预算中，考虑额外的试验时间和招募地点，以增加在时间和/或资金耗尽之前达到目标样本量的可能性。

参考文献

Bunzli S, Choong E, Shadbolt C, Wall L, Nelson E, Schilling C, Wilding H, Lohmander LS, Balogh ZJ, Paolucci F, Clarke P, Choong PFM, Dowsey MM. Placebo Surgery Controlled Trials: Do They Achieve What They Set Out To Do? A Systematic Review. Ann Surg. 2021 Jun 1;273（6）:1102-1107. doi: 10.1097/SLA.0000000000004719. PMID: 33351467.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

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