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儿童肿瘤组ARAR0332 Protocol：手术结合化疗对于Ⅰ期和Ⅲ期ACC儿童患者具有良好疗效

2021年04月13日

编译：不漏项的雪生

来源：肿瘤外科资讯

近日，一项针对ACC儿童的前瞻性单臂风险分层干预研究在国际权威杂志《临床肿瘤学》（Clinical Oncology）上发表，研究者报告了ARAR0332 Protocol的研究结果，提示对于小儿ACC的治疗可以采用风险匹配的方法。

研究背景

儿童时期的肾上腺皮质癌（ACC）很少见；在美国，预计每年仅发生25例，年发病率约0.2~0.3例/每百万儿童和青少年。但是，国际上的发生率各不相同。巴西南部的发病率比美国高约10至15倍。一般有50％~ 65％的病例涉及种系TP53突变；在TP53p.R337H变体盛行的巴西，有95％的病例涉及该突变。

根据国际小儿肾上腺皮质肿瘤注册中心的数据和基于人群的研究， ACC通常出现在生命的前5年，女性更常见，并且几乎普遍存在男性化。从生物学上讲，儿童ACC具有鲜明的特征。它的基因组特征是11号和17号染色体上与种系TP53致病性变异、普遍的胰岛素样生长因子-2过表达以及ATRX和CTNNB1的体细胞突变相关的拷贝中性丧失。儿童ACC的治疗原则从成人治疗原则调整而来。手术是主要的治疗手段，对于晚期患儿，已经提出了化学疗法和米诺坦疗法。低分期和完全切除是最重要的预后因素；90％以上的局部小肿瘤患者可长期幸存，而转移性疾病的患者中仅有10％。尽管肿瘤已完全切除，但仍有50％的局部肿瘤较大的患者会复发。复发风险增加的原因尚不清楚；肿瘤溢漏很常见，成人中的研究表明腹膜后淋巴结受累可能起一定作用。

目前对于儿童罕见肿瘤的研究寥寥无几。下面我们将为您带来儿童肿瘤学小组设计的一项基于风险的试验ARAR0332研究，旨在进一步对于儿童期ACC的认识。

研究目的

本研究是一项前瞻性单臂风险分层干预研究。研究目标为描述以下患者的预后：①仅接受肾上腺切除术治疗的I期ACC患者的结局；②接受肾上腺切除术和腹膜后淋巴结清扫术（RPNLD）的II期患者（完全切除>200cc或100 g）；③用米托坦和化学疗法治疗的Ⅲ或Ⅳ期患者。

患者与研究方法

本研究纳入了22周岁以下、未怀孕或者在哺乳期的、新诊断或者既往未治疗的ACC、有适当机能和器官功能的患儿，并进行了中心病理会诊。患者的分期和治疗如表1和图1所示。

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图1：患者的入组和治疗流程

表1：ARAR0332研究中的分期和治疗

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研究结果

2006年9月至2013年5月，共纳入78例患者（77例合格患者，其中51例女性）。Ⅰ期（24例患者）、Ⅱ期（15例患者）、Ⅲ期（24例患者）和Ⅳ期（14例患者）的5年无事件生存率分别为86.2％、53.3％、81％和7.1％，相应的5年总生存率估计分别为95.2％、78.8％、94.7％和15.6％（图2）。单变量分析显示，年龄、分期、存在男性化、库欣综合征或高血压、种系TP53状态以及体细胞ATRX突变的存在与预后相关。在多变量分析中，只有阶段和年龄与预后显着相关。米托坦和化疗可行性的概率分别为10.5％和31.6％。

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图2：患者的无事件生存率和总生存率

表2：单因素分析

表2.png 表2（2）.png

表3：多因素分析

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研究结果

Ⅰ期ACC患儿的手术效果良好。Ⅱ期患儿尽管进行了腹膜后淋巴结清扫术，但预后仍较差。Ⅲ期ACC的患儿在接受手术和化学疗法联合治疗后，疗效出色。Ⅳ期ACC患者年龄较大，预后也较差；针对这组高危人群，应探索新的治疗方法。 ARAR0332 Protocol中规定的米托坦结合化学疗法会产生明显的毒性；有三分之一的晚期疾病患者无法完成预定的治疗。

研究意义

本文中，研究者报告了ARAR0332 Protocol的结果，这是一项针对ACC儿童的基于风险的前瞻性研究。正如前面所展示，儿科ACC具有使其与成人ACC分开的独特特点。首先，它与种系TP53突变密切相关，在所分析的病例中有53％，而在成年人中只有不足10％。其次，儿童ACC出现在非常早的年龄，连续年龄定义了临床表现和预后。Ⅰ期患者的预后极好，证实仅手术即可治愈。基于对较大肿瘤的患者（Ⅱ期）的高复发率，以及淋巴结中残留肿瘤可能导致复发的假设，已计划对该组患者进行RPLND治疗。在成人中进行的研究显示复发时存在淋巴转移，支持淋巴结清扫。但是，实施RPLND与改善EFS无关，只有53％的参与者在5年内没有发生任何事件。尽管我们的干预未能如所设想的那样改善结局，考虑到切除的淋巴结中位数很低，有可能是因为无法按规定完成手术。在对283例成人ACC患者进行的多变量分析中，与未行淋巴结清扫术的患者相比，接受RPLND（定义为切除5个淋巴结）的患者复发风险和与疾病相关的死亡显着降低。在同一系列中，发现接受RPLND的患者中有25.5％有淋巴结转移，而切除了小于5个淋巴结的患者中有5.5％发生了淋巴结转移。在我们的系列研究中，仅2例（6.6％）接受RPLND的患者发现淋巴结阳性。目前尚不清楚这是真实比例还是由于RPLND不足而被低估了。 RPLND在儿童中并不常用，这可能解释了对手术指南的依从性低的原因。需要进一步研究以改善Ⅱ期患者的预后。但是，较高的挽救率表明辅助化疗可能起一定作用。

与Ⅱ期患者的次优结果相比，Ⅲ期的患者预后良好，说明辅助化疗具有积极作用。不幸的是，化疗方案耐受性差。未来的研究应探索Ⅱ期和Ⅲ期患者的最佳治疗方案，确定联合治疗与米托坦单药治疗的作用以及米托坦治疗的最佳疗程。在成人中进行的几项回顾性研究表明，米诺坦对无复发生存具有有利的影响。根据这些回顾性数据，国际专家小组建议对高复发风险的成年人使用米托坦辅助治疗（欧洲肾上腺肿瘤研究网络Ⅲ期，R1切除或Ki67 >10％）。对于复发风险较低的患者，一项随机临床试验正在测试佐剂米诺坦的疗效。

尽管儿童的缓解率似乎与成年人相似，但关于儿童使用米诺坦的信息却很少。对米托坦治疗的依从性是一个缺陷，神经毒性的监测尤为重要，因为米托坦已与运动和言语发育迟缓相关。

与成人相似，转移性疾病患者的预后非常差，这更加突出了对新方法的需求。在成人ACC的全基因组描述中，在69％的肿瘤中发现了至少一种潜在驱动基因的改变，其中有51种可能起作用的改变。肿瘤浸润淋巴细胞与成人ACC的预后改善相关。检查点抑制剂显示出潜力，反应率在6％至23％之间。我们以前曾报道过主要组织相容性复合物表达与结局之间的关联，这表明免疫反应可调节肿瘤的发生，并可能有助于确定那些可以从检查点抑制剂中获益的人。已报告儿童对帕博利珠单抗有反应。

我们之前曾报道过小儿ACC的基因组情况。 TP53突变是最常见的，其次是ATRX突变（与TP53突变同时发生）和激活性CTNNB1突变（互不包含TP53突变），超过90％的肿瘤显示出现了11p15位点的杂合拷贝数损失和胰岛素样生长因子2的过度表达。在当前的分析中，我们试图进一步研究这三大基因组的影响，这由CTNNB1，TP53和TP53与ATRX突变的组合定义。小样本量限制了分析的深度；但是，我们的数据证实了与ATRX突变相关的不良结果。 TP53种系致病性变异的存在与较低的分期和更好的预后相关，与最近的甲基化研究一致。早发现和筛查可能会影响TP53种系突变患者的早期诊断和结果。进一步的风险匹配将需要小儿ACC的进一步生物学特征，包括基因组和甲基化研究。尽管该病的稀有性限制了队列的小规模和某些发现的解释，但ARAR0332已显示出在稀有癌症中开展前瞻性研究的潜力。

总之，小儿ACC的治疗可以采用风险匹配的方法，对患有小肿瘤的患者仅进行手术。这项研究中进行的RPLND未能改善较大肿瘤患者的预后，因此不确定其作为独立治疗策略的作用。 Ⅲ期患者在外科手术和化学疗法的结合中表现出优异的疗效，而转移性疾病患者的结果仍然很差。

参考文献

Rodriguez-Galindo C, Krailo MD, Pinto EM et. al. Treatment of Pediatric Adrenocortical Carcinoma With Surgery, Retroperitoneal Lymph Node Dissection, and Chemotherapy: The Children's Oncology Group ARAR0332 Protocol. J Clin Oncol. 2021 Apr 6.

责任编辑：Ervin
排版编辑：JMG

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