为避免围手术期出现可能危及患者生命的大量失血，临床上通常使用氨甲环酸进行预防性处理。静脉注射的氨甲环酸被认为可能造成血栓栓塞等风险，故局部外用成为新的替代给药方式。但鉴于局部给药的低治疗浓度问题，学界对于局部外用氨甲环酸的疗效和安全性仍存争议。既往已有大量研究对此展开探讨，为进一步明确局部外用氨甲环酸的可行性，近期发表在《外科学年鉴》（Annals of Surgery）杂志上的一篇题为Prophylactic Topical Tranexamic Acid Versus Placebo in Surgical Patients的综述，对既往相关研究进行了整理与荟萃分析，回顾了手术患者预防性局部使用氨甲环酸的实践效果。
研究背景
接受大型手术的患者在术中、术后均易发生大量失血，危及生命。异体输血虽然是能够挽救大出血患者生命的紧急处理措施，但同样可能导致严重的不良事件，包括溶血性输血反应、输血相关急性肺损伤、病毒或细菌感染的传播等。以上所述的不良事件都可能延长手术患者的住院时间，造成住院费用增加、患者生活质量下降，在最严重情况下甚至有可能增加患者的死亡风险。
围手术期出血已成为护理围手术期患者的所有医务工作者关注的主要问题。临床上，减少围手术期失血的方法有很多，比如使用止血带、低血压麻醉、纤维蛋白胶和局部药物等。其中，在大手术前或手术期间预防性使用氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）被认为可以减少失血和输血的发生率。
TXA是一种抗纤溶药物，在不同的临床环境下被批准用于预防或治疗出血。作为一种经济而高效的合成氨基酸赖氨酸类似物，TXA能够竞争性地与纤溶酶原赖氨酸结合位点结合，抑制纤溶酶原激活为纤溶酶，防止纤维蛋白凝块的降解，从而延缓纤溶，增强止血，减少失血。
然而，鉴于TXA的抗纤溶作用机制，血栓并发症被认为是TXA使用过程中的一个潜在风险。考虑到理论上静脉注射TXA可能存在致死性血栓栓塞事件风险，通过外用途径进行TXA给药已被建议作为减少失血的替代措施。局部外用TXA的血药浓度比静脉注射TXA的血药浓度低90%，仅能在出血部位产生较高的治疗浓度，全身吸收很少或没有吸收。
既往已有诸多研究就外用TXA在手术中的获益展开探讨，但这些研究发表的结果存在很多矛盾点。学界对于外用TXA的疗效和安全性仍未有定论。因此，这项研究通过系统回顾和荟萃分析，整合了现存文献对于预防性使用TXA、接受手术的成人病例的描述，以评估局部外用TXA对接受手术的成人患者生存及生活质量的影响。
研究方法
这项研究系统检索了EMBASE （OvidSP）、MEDLINE （OvidSP）、ISI Web of Science和Cochrane Central Register of Controlled Trials （Central）数据库，检索时间截至2019年5月31日；并从ClinicalTrials.gov和世卫组织国际临床试验注册平台获取并补充了正在进行或未发表的试验。被纳入的试验需符合：预防性局部使用TXA与安慰剂/不治疗组别的平行臂随机对照；入组受试者均为接受手术的成人患者（18岁及以上）。
研究的主要目标是评估局部外用TXA对接受手术的成人患者输血发生率和死亡率的影响
次要目标是评估TXA预防出血的临床效果，具体指标包括：总失血量，总失液量，术中失血量，血红蛋白水平变化，住院时长，手术部位感染情况，以及与TXA用药相关的不良事件，即心肌梗塞、中风、肺栓塞和深静脉血栓形成等。
研究结果
文献检索获得的1419个非重复引文被用于标题和摘要筛选，研究者对其中94个研究进行了全文梳理。最终通过排除与筛选，2000年至2019年期间发表的71项研究（52项骨科研究vs. 19项非骨科研究），及其囊括的共计7359例接受手术的成年患者（5450 例接受骨科手术vs. 1909例接受非骨科手术）被纳入该综述。
在52项骨科手术相关研究中，TXA通常是通过局部喷洒或创面冲洗（灌注）在手术创面或关节内应用的。在19项非骨科领域的随机对照试验中，9项心脏手术相关研究在手术伤口闭合前用局部TXA冲洗心包和纵隔腔；3项妇科手术相关研究使用局部TXA冲洗伤口或通过纱布将TXA填入手术部位。
来自52个随机对照试验的数据汇总显示，与安慰剂处理的组别相比，局部外用TXA在统计学上降低了70%的输血几率（OR 0.30，95% CI 0.26 ~ 0.34，P < 0.001），并与较低的出血发生率显著相关：能够有效降低总失血量（MD 319.55，95% CI 387.42 ~ 251.69，P < 0.001），总失液量（MD 228.43， 95% CI 273.69 ~ 183.17，P < 0.001），术中失血量（MD 36.83，95% CI 54.77 ~ 18.88，P < 0.001），和血红蛋白水平的变化（MD 0.78，95% CI 0.91 ~ 0.64，P < 0.001）。
然而死亡率方面，对包含1637名患者的16项随机对照试验的分析显示，局部外用TXA与使用安慰剂的组别之间，死亡率没有显著差异（OR 0.78， 95% CI 0.45 ~ 1.36， P ¼ 0.39，I2 ¼ 10%）。
23个随机对照试验（总共2671名患者）测量了住院时间。这些数据汇总表明，局部外用TXA缩短了手术患者的住院时间（MD 0.28，95% CI 0.47~ 0.08，P ¼ 0.006，I2 ¼ 86%）。术后手术部位感染则无显著差异（OR 0.56，95% CI 0.24 ~ 1.31，P ¼ 0.18，I2 ¼ 0%）。
对于局部外用TXA相关不良结果的荟萃分析显示， TXA未导致显著差异化的肺栓塞（OR 0.73，95% CI 0.27 ~ 1.93， P ¼ 0.52，I2 ¼ 0%），深静脉血栓形成（OR 1.07，95% CI 0.65 ~ 1.77，P ¼ 0.79，I2 ¼ 0%），以及心肌梗死（OR 0.79，95% CI 0.21 ~ 2.99，P ¼ 0.73， I2 ¼ 0%）和中风（OR 0.85， 95% CI 0.28 ~ 2.57，P ¼ 0.77， I2 ¼ 0%）的发生。
此外，根据手术类型进行的亚组分析显示，TXA预处理用于预防术中出血可能在非骨科手术中更加适用，而其对降低输血率的效果则在骨科手术中更为显著。
研究总结
系统回顾和荟萃分析表明，局部TXA可降低成年手术患者70%的输血发生率，但对死亡率的影响甚微。与安慰剂相比，外用TXA减少了成人手术患者的总失血量、总失液量和术中失血量，且接受局部TXA治疗的患者住院时间较短。此外，在与TXA使用相关的手术部位感染发生率和不良事件（心肌梗死、卒中、肺栓塞和深静脉血栓形成）方面，两组之间没有观察到显著差异；说明预防性局部使用TXA与血栓栓塞事件的风险无关，安全性远优于静脉给药。由于一些测量结果存在潜在的偏倚、不一致性、不精确性、发表偏倚和剂量-反应梯度风险，证据水平从非常低到中等不等。
该综述还比较了外用TXA在骨科和非骨科手术中的应用，通过亚组分析证实了TXA局部使用的影响在不同手术类型之间也存在一定的差异。此前，Belayneh等人在埃塞俄比亚进行的一项观察性研究表明，与接受急诊手术的患者相比，接受交叉配血的择期手术患者需要输血较少。在择期手术中，通常在手术前停用抗血栓药物；但急诊手术通常在抗血栓药物持续作用下进行，增加了术中出血和术后出血的风险。因此，考虑到我们的低风险偏倚研究大多是择期手术，该综述的结果可能并不适用于接受急诊手术的人群。
另外，本研究报告显示，局部外用TXA对于手术患者的死亡率没有影响。这可能表明，死亡率可能更受其他混杂因素的影响，即合并症、手术类型、手术技术和术后并发症，以及手术部位感染等。
在该综述纳入的所有试验中，局部外用TXA的时间和剂量存在差异（从0.5 g到3.0 g不等，在20mL到400mL的生理盐水中稀释），这可能会给研究结果带来偏差。而目前，关于外用TXA的最佳剂量在外科手术中仍然没有共识。未来的研究或许需要着眼于此，确定局部TXA的最佳和最安全的剂量，以实现其抗纤溶作用的同时，最大限度地减少TXA的全身吸收及其不良事件。Montroy等人的元回归分析显示，局部TXA的止血效果和对输血发生率的影响并不是剂量依赖性的，这一结果值得参考。
对于大多数骨科和非骨科手术，外用TXA的最佳方法是冲洗手术伤口或在手术伤口闭合前用生理盐水稀释TXA进行关节内冲洗。
在安全性方面，该综述的汇总分析没有发现TXA导致血栓栓塞事件（卒中、肺栓塞、深静脉血栓形成）和心肌梗死的发生率有任何显著增加，但对于这一结果需要谨慎解释。还应特别注意高危人群，如心血管疾病、恶性肿瘤、肾功能不全、既往血栓栓塞事件和血液学疾病患者。此外，局部外用TXA带来的住院时间显著缩短也需要谨慎分析，因为在过去的10年里，腹腔镜和机器人手术越来越多，大幅降低了开腹手术所致的失血量。
值得关注的是，最近另外一项涉及10591名心脏手术患者、49项随机对照试验的系统综述中，高剂量静脉TXA （50mg /kg TXA）与癫痫发作的风险有近5倍的相关性。既往也有研究报道高剂量TXA与癫痫发作呈线性相关。这篇综述的荟萃分析并未纳入癫痫发作的发生率，或可在未来做进一步探讨。
总的来说，这项荟萃分析所囊括的71个随机对照试验（7539例患者）证明，局部外用TXA能有效降低成人手术患者的失血量和输血率，且无任何明显的不良事件，具备一定的参考价值。
Teoh WY, Tan TG, Ng KT, Ong KX, Chan XL, Hung Tsan SE, Wang CY. Prophylactic Topical Tranexamic Acid Versus Placebo in Surgical Patients: A Systematic Review and Meta-analysis∗. Ann Surg. 2021 Apr 1;273(4):676-683.
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