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【中国好声音】沈琳教授&张艳桥教授团队：卡瑞利珠单抗+化疗序贯卡瑞利珠+阿帕替尼一线治疗晚期胃腺癌曙光初现

2021年04月07日

编译：刘煜

来源：肿瘤资讯

化疗是晚期胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的一线治疗方案，但其疗效亟需进一步提高。免疫检查点抑制剂已被证实可提高化疗疗效，前者联合血管生成抑制剂也可进一步发挥抗肿瘤效应，如何巧妙地将三者珠联璧合发挥最佳疗效却又能尽可能减少药物毒性反应呢？近日发表于Clinical Cancer Research的多中心开放标签Ⅱ期临床研究结果给出了令人耳目一新的答案，该文章^[1]由北京大学肿瘤医院彭智教授和南京鼓楼医院魏嘉教授共同署名第一作者，北京大学肿瘤医院沈琳教授和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授为共同通讯作者。研究表明卡瑞利珠单抗+化疗序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期G/GEJ腺癌具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

研究背景

胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌是一种全球发病率和致死率均较高的恶性肿瘤，尤其是不可切除局部晚期或者转移性G/GEJ腺癌，因错失手术时机，预后更差。对于晚期HER2（-）G/GEJ腺癌患者，氟尿嘧啶类联合铂类化疗是系统治疗的重要组成部分，但即使作为一线方案其客观缓解率（ORR）也仅有24.5%~46.0%，中位生存期（OS）更是不足1年（8.6~10.7个月）。晚期G/GEJ腺癌患者亟需更有效的系统治疗方案。

以PD-1/PD-L1单抗为代表的的免疫检查点抑制剂，因其独特的作用机制，较少的不良反应为晚期食管癌的治疗开启了新的方向。帕博利珠单抗已被美国药品食品监督管理局（FDA）批准用于PD-L1 表达阳性晚期G/GEJ癌的三线及以上治疗，纳武尤利单抗单抗也在中国和日本获批相关胃癌三线治疗适应证（无论PD-L1表达）。不少免疫治疗联合化疗一线治疗晚期G/GEJ癌的临床研究也获得了阳性结果。

免疫治疗联合抗血管生成药物也是极富潜力的治疗策略，研究发现抗血管生成治疗有助于解除肿瘤免疫抑制状态，二者联合使用可协同强化抗肿瘤效应。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合方案已被FDA批准用于晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗，这是晚期HCC治疗领域近几年最具突破性的进展^[2]。阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮生长因子受体2 （VEGFR2）具有高度选择性和强烈抑制作用，在中国已获批晚期G/GEJ癌三线治疗的适应证。卡瑞利珠单抗是一种人源化PD-1单抗，在Ⅰ期研究中对于化疗耐药和难治性G/GEJ腺癌显示出了良好的抗肿瘤潜力。卡瑞利单抗联合阿帕替尼是否能改写晚期G/GEJ腺癌治疗的窘迫格局？将此联合方案序贯于卡瑞利珠单抗+化疗之后是否能带给患者最大生存获益？沈琳、张艳桥教授团队发表于Clinical Cancer Research的这项研究表明，卡瑞利珠单抗+化疗序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线用于晚期G/GEJ腺癌客观缓解率（ORR）为58.3%，中位总生存期（OS）可达14.9个月，药物相关不良事件也处于可控范围，这一联合序贯方案显示出了良好的抗肿瘤活性和安全性。

研究方法

该研究（临床研究注册号:NCT03472365）是一项多中心、开放标签Ⅱ期临床试验。研究分为两个平行队列，纳入的均为晚期初治HER2（-）G/GEJ腺癌患者，队列1为序贯治疗组，治疗方案为卡瑞利珠单抗每3周200 mg+CAPOX（卡培他滨1000 mg/m2每日2次，每2周停1周；奥沙利铂130 mg/m²，每3周1次），4~6个周期后若评价为无疾病进展则继续序贯卡瑞利珠单抗和阿帕替尼（375 mg）治疗。队列2则为卡瑞利珠单抗（200 mg）+阿帕替尼（500 mg每日1次，口服3周停一周）联合治疗方案。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。

研究结果

本次公布的为队列1即序贯组的研究结果。该队列共纳入48例患者，28例（58.3%）患者可见肿瘤PD-L1表达，其中15例PD-L1 CPS＞1，13例PD-L1 CPS≤1。卡瑞利珠单抗的中位治疗持续时间为21.4周，奥沙利铂和卡培他滨的中位治疗持续时间分别为14.6周和17.0周。在序贯治疗阶段，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的中位治疗持续时间分别为8.9周和12.1周。

中位ORR为58.3%，中位DoR为5.7个月

队列1的完全缓解（CR）率为2.1%（1/48），部分缓解率为56.3%（27/48），疾病稳定（SD）率为35.4%（17/48），总体的ORR为58.3%（28/48；95% CI, 43.2%~72.4%），其中89.6%（43/48）的患者肿瘤大小较入组时基线水平缩小。中位DoR为5.7个月（95% CI，4.4~8.3个月）。

表1. 肿瘤反应率和生存数据

中位PFS 6.8个月，中位OS为14.9个月

达到CR/PR的患者共计28例，其中22例（78.6%）在卡瑞利珠单抗+化疗后接受了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼序贯治疗，这部分患者DoR达到了7.2个月。有1例接受卡瑞利珠单抗+化疗疗效评价为SD的患者在接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗后达到PR。至统计截止日期，患者中位PFS为6.8个月（95% CI, 5.6~9.5个月）, 中位OS为14.9个月（95% CI, 13.0~18.6个月），生存曲线见图1，亚组（PD-L1表达）数据见表2。

图1. OS和PFS数据

表2. OS和PFS亚组数据

治疗相关不良反应（TRAE）可控

所有患者均出现了不同程度的TRAE，最常见的TRAE为反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）（79.2%），但在序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗时下降至17.9%，其次为血小板减少（64.6%）、中性粒减少（60.4%）和白细胞降低（52.1%）。3级以上TRAE最常见的为血小板计数减少（20.8%）、中性粒细胞计数减少（18.8%）和高血压（14.6%）。其中有1例（2.1%）患者因肝功异常和间质性肺炎死亡。

讨论

长期以来，化疗一直在晚期HER2（-）G/GEJ腺癌患者一线治疗中占据着核心地位，然而化疗的反应率和带来的生存期获益非常有限。免疫检查点抑制剂类联合化疗已被证实可进一步提高疗效，譬如CheckMate-649 这一Ⅲ期研究结果表明纳武尤利单抗联合化疗一线治疗晚期G/GEJ腺癌可显著改善 PD-L1阳性患者PFS和OS。研究表明大多数化疗药可刺激机体免疫反应，进一步强化免疫检查点抑制剂的疗效。而免疫药物和血管生成抑制剂联合使用可以激活T 细胞并加强肿瘤细胞对免疫治疗药物的反应。

卡瑞利珠单抗+化疗序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的方案巧妙地将三种药物联合使用但又尽可能减少了药物毒性，并显示出了不俗的疗效。对于晚期初治HER2（-）G/GEJ腺癌患者，该一线方案获得了58.3%的ORR，优于一线化疗的数据。此外，该研究的中位PFS和OS分别为6.8个月和14.9个月，1年OS率为68.8%，生存数据也明显优于既往报道的一线化疗数据。

当然该研究尚有一些局限性，首先研究缺乏标准对照组，此外研究设计之初未将PD-L1表达和微卫星不稳定（MMR/MSI）纳入标准检测内容，但后来又根据PD-L1表达情况进行了亚组分析。而且PD-L1或者MMR/MSI是否能用于晚期G/GEJ腺癌疗效预测尚待研究证实。但总而言之这一Ⅱ期临床研究证实了卡瑞利珠单抗+化疗序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期HER2（-）G/GEJ腺癌患者疗效可观，且药物相关不良事件可控，这一方案值得Ⅲ期研究进一步探索。

参考文献

[1] Peng Z, Wei J, Wang F, et al. Camrelizumab combined with chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib as first-line therapy[J/OL]. J Clin Cancer Res, (2021-3-25) [2021-4-7]. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4691.

[2] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-atezolizumab-plus-bevacizumab-unresectable-hepatocellular-carcinoma

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda