作为肺癌精准治疗的代表，表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗引领了时代的发展。随着研究的深入，EGFR 19外显子缺失突变（19Del）和21外显子L858R突变（21 L858R）NSCLC被认为是不同的两种疾病，需要区别对待。近期，ARCHER 1050研究中国人群总生存期（OS）数据重磅公布，在2021年第27届全国肿瘤防治宣传周即将来临之际，【肿瘤资讯】特别邀请到解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授，解读ARCHER 1050研究中国OS数据，同时深入剖析19Del和21 L858R突变之间的差异。
解放军总医院第五医学中心 肺部肿瘤科
主任医师、教授，博士生导师
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中央军委保健专家
达可替尼为中国患者带来OS和PFS的双重获益
刘晓晴教授：ARCHER 1050研究是一项全球多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，于2017年公布的研究意向治疗人群数据显示，达可替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，相比吉非替尼，能够显著延长无进展生存期（PFS），两组的中位PFS分别为14.7和9.2个月（HR=0.59，P＜0.0001）。在亚洲人群中，两组的中位PFS分别为16.5和9.3个月（HR=0.509，P＜0.0001），这与全球数据是非常一致的。
近期Lung Cancer杂志发表了ARCHER 1050研究中国人群的OS数据，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为32.5和24.9个月，达可替尼降低了31%的疾病死亡风险（HR=0.687），其为中国人群带来的OS获益与整体人群数据和亚洲人群数据保持一致。纵观既往公布的临床研究数据，达可替尼是目前唯一在中国人群亚组中带来OS获益的EGFR TKI。
过往很多研究虽然有统计学意义，但OS的延长可能只有1～2个月，因此未必有临床意义。在中国人群中，达可替尼带来了绝对值为7.6个月的OS的延长，具有非常明显的临床意义，我个人觉得这是一个很重要的属性。除了OS，与吉非替尼相比，达可替尼同样显著延长了PFS。在中国患者中，经研究者评估，达可替尼的中位PFS达到18.4个月。这一数据与FLAURA研究中奥希替尼18.9个月的中位PFS是非常接近的，在中国人群中，达可替尼的PFS获益堪比奥希替尼。
此次发表文章中公布的研究结果，支持达可替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC亚洲患者或中国患者的一线标准治疗。基于ARCHER 1050研究结果，目前国内外指南，包括美国NCCN非小细胞肺癌指南和《中国临床肿瘤学会（COSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020》均将达可替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗选择。
我们单位是ARCHER 1050研究中心之一，共筛选了20多例患者，最终有11例成功入组，5例接受达可替尼治疗的患者均获得部分缓解（PR），吉非替尼组6例患者1例PR，5例疾病稳定（SD）。另外，在接受达可替尼治疗的患者中，有2例患者的治疗周期分别达到55周期和56周期，生存时间差不多达到56个月，即将近5年的时间，这2个病例让人印象非常深刻，从我们中心的数据中看到，达可替尼的疗效确实非常优异。
精准再精准，EGFR敏感突变晚期NSCLC需要分型而治
刘晓晴教授：随着精准治疗的不断深入，我们现在提倡精准再精准，EGFR 19Del和21 L858R需要区别对待。近年来的研究发现，19Del和21 L858R突变人群在生物学特性、临床特性方面存在一定的差异。回顾过去，2004年，科学家才发现EGFR酪氨酸激酶区域存在突变，而且这种突变约93%是位于EGFR激酶域的18～21外显子区域，其中19Del和21 L858R突变是最常见的2个突变类型。
随着研究深入，我们发现，19Del突变蛋白缩短了上半部分与αC螺旋结合，通过αC螺旋旋转活化激酶构型，而21 L858R突变发生于与αC螺旋结合的下半部分，二者的激酶域空间构型在不同的区域中，这种区域的不同可能会影响其自身的磷酸化，21 L858R突变可能比19Del表现出更加高度的磷酸化状态，其对EGFR TKI的反应性会稍差一些，而19Del对EGFR TKI的反应率更高，预后也更好。
其次，从亲和力的角度而言，体外研究发现，19Del突变对EGFR TKI的亲和力更高，因而19Del对EGFR TKI的选择性会更高。第三，19Del和21 L858R突变的核苷酸的变化也是不同的，19Del属于Ⅰ类突变，而21 L858R突变属于Ⅱ类突变，其为单核苷酸的取代，这种不同的核苷酸的变化，也导致了二者在临床表现、病理、影像学特征上的不同，有相关的文献已经报道过。第四方面，从多基因检测的结果中发现，21 L858R突变会合并有更多的其他基因的突变，即共突变的发生频率更高，有相关文献报道，21 L858R突变合并其他突变的频率会占到69%，而19Del合并共突变的频率为41%，合并突变频率更高则其耐药的几率会更高，这其实也在一定程度上解释了同样的EGFR TKI，在21 L858R突变人群中的疗效不如19Del人群。整体而言，基于不同的生物学特性和临床特征，二者对EGFR TKI的敏感性不同，因此，我们现在越来越多的认识到，虽然都是EGFR敏感突变，但是19Del和21 L858R突变被认为是两种不同的机理，在精准治疗时代，有必要进一步细分。
在2020年6月份召开的第17届中国肺癌高峰论坛上，我有幸作了应不应该把19Del和21 L858R突变进行细分的报告。经过一天的会议，与会专家达成了专家共识。共识指出，需要细分EGFR敏感突变的两个亚型，即19Del和21 L858R突变，同时还应该区分患者是否伴有脑转移，给予不同的治疗方案。具体而言，对于19Del突变晚期NSCLC，一线治疗优先推荐奥希替尼或阿法替尼，对于21 L858R突变人群，一线治疗优先推荐达可替尼、厄洛替尼联合贝伐珠单抗或埃克替尼。未来在临床实践中，随着检测的进一步深入，对于19Del和21 L858R突变有必要细分，而且在临床治疗选择时，尽可能给予不同的更加细化或者个体化的处置策略。
达可替尼为亚洲21 L858R突变人群带来明显的OS获益
刘晓晴教授：从本次公布的ARCHER 1050研究亚洲人群和中国人群数据中观察到，不论是中国21 L858R突变人群，还是亚洲21 L858R突变人群，达可替尼均能够带来明显的OS获益，与全球数据一致。具体而言，在亚洲21 L858R突变人群中，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为36.5和25.6个月，绝对值的差异达到10.9个月，疾病死亡风险降低38%（HR=0.622，单侧P=0.01），这种差异是非常明显的。
在中国人群中，无论是19Del还是21 L858R突变，相比吉非替尼，达可替尼均能够带来OS的获益。在19Del人群中，达可替尼降低了34%的疾病死亡风险（HR=0.662），在21 L858R突变人群中，达可替尼降低了30%疾病死亡风险（HR=0.704）。我个人这样的数据应该是比较理想的结果，尤其是对于21 L858R突变人群。
好药配好的可及性，达可替尼慈善赠药项目进一步提高可及性
刘晓晴教授：在临床实践中，药物的有效性、安全性，以及可及性是影响临床治疗决策非常重要的因素。目前我们对达可替尼的疗效和安全性已经有了很多的了解，由于达可替尼上市时间稍晚，目前没有被纳入国家医保药品目录。假如药物没有纳入医保，虽然是好药，但价格太贵，患者使用起来会议很多的顾虑，但药物如果进入医保，则所有问题都解决了。此外，如果能够通过慈善赠药的方式，使得药物的价格与医保后价格基本一致，相差不大的话，我个人觉得通过这样的处理，也会让患者对药物的接受程度得到大大的提高。
2021年1月份，中华慈善总会公布了调整后的达可替尼患者援助项目方案，我个人觉得这是一个与时俱进的调整。经过这一大的调整后，我们看到，患者首次自费购买4盒达可替尼治疗，如果没有出现疾病进展，可以得到赠药援助至1年，后续患者再次购买4盒药物，可以赠药至疾病进展。患者自费购买4盒达可替尼便可以申请项目援助，这使得患者年均的总治疗花费在2万元左右，这一数额与其他纳入医保的EGFR TKI的总体自费额度相差不多。通过调整，我觉得患者对达可替尼的接受能力会大大提高。药物好而且患者也能够用得起，这一点非常重要。
PP-DAC-CHN-0488 2022-3-22
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