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【专家采访】毕锋教授：RC48-ADC初露锋芒，晚期胃癌精准治疗将添新选择

2021年04月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国胃癌发病率高，患者分期偏晚。由于胃癌异质性高，无论靶向还是免疫，现有治疗药物均不能满足临床需求。ADC药物兼具抗体靶向性和小分子杀伤性优势于一身。随着T-DM1、DS-8201等药物在乳腺癌中崭露头角，ADC药物也走上了HER2阳性晚期胃癌治疗的舞台。作为国内开发ADC药物的创新药领军企业，荣昌生物研发的RC48-ADC（注射用维迪西妥单抗）在胃癌治疗中初露锋芒。【肿瘤资讯】特别邀请华西医院毕锋教授评述晚期胃癌治疗现状、解读RC48-ADC相关研究数据，展望胃癌靶向治疗的未来前景。

毕锋

教授

四川大学华西医院肿瘤科(腹部)主任
信号转导及分子靶向治疗研究室主任
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会主任委员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国卫生企业生产管理协会肿瘤预防与治疗分会副会长
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员
国家杰出青年科学基金获得者
国家自然科学基金重大项目、科技部重大专项评审专家
国家科技进步奖评审专家
《肿瘤分子靶向治疗时讯》主编

步履维艰，晚期胃癌治疗面临缺“靶”少药现状

毕锋教授：我国胃癌的发病率和死亡率高于全球平均水平，由于胃癌症状相对隐匿，因此大部分患者确诊时没有手术根治的机会，需要系统性全身治疗。胃癌异质性较高，目前对胃癌分子通路改变的认识相对不足，因此缺乏特异性的治疗靶点，所以胃癌的靶向治疗裹足不前。HER2是胃癌中研究相对成熟的治疗靶点，全球报道的胃癌HER2过表达阳性率为7.3% ～ 20.2%，我国约为12~13%。曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性胃癌患者标准一线方案，但对于治疗后疾病进展的患者，后线治疗药物选择非常受限，并且目前推荐的二、三线治疗药物无论客观缓解率（ORR）还是无进展生存（PFS）、总生存（OS）数据都不能满足临床的预期。目前CSCO指南推荐并已获批的胃癌三线药物有免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗以及小分子多靶点药物阿帕替尼。纳武利尤单抗三线治疗的研究数据显示，中位OS为5.26个月，较安慰剂组延长1.1个月，有效率为11.9%，疾病控制率（DCR）为40.3%，临床获益有限。阿帕替尼数据类似，中位OS 6.5个月，但有效率仅为2.8%。虽然它们可以延长患者的生存期，但尚不能满足临床预期。

拨云睹日，中国原研ADC药物在晚期胃癌抗HER2靶向精准治疗可圈可点

毕锋教授：靶向治疗，精准的发现靶、检测靶很重要。胃癌中目前相对成熟的靶点就是HER2。新版的《CSCO胃癌诊疗指南》关于HER2检测强调再次肿瘤组织活检行HER2检测的重要性。对于复发或转移病灶，如果能获得足够标本，建议重新进行HER2检测。

胃癌的治疗进展之路虽然困难重重，但针对HER2这一靶点的治疗还是有可圈可点之处。ADC药物凭借其集抗体靶向性和小分子细胞毒药物杀伤性于一身，且具有精准杀伤肿瘤的优势，目前有许多临床研究正在进行中。但显然不是所有ADC药物都能在胃癌中获得了成功。现有数据比较成功的ADC靶向药物主要有RC48-ADC和DS-8201。

RC48-ADC的抗体是我国自主研发的全新人源化抗HER2抗体——迪西妥单抗，相比曲妥珠单抗抗原识别位点略有不同，与HER2受体的亲和力更强，在肿瘤细胞的内吞效果好；毒性分子MMAE分子较小并且对多种肿瘤细胞具有毒性作用；RC48-ADC还具有旁路杀伤效应，连接子可裂解。其Ⅱ期临床试验C008研究是针对HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者有效性和安全性的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究，也是中国第一个针对HER2过表达胃癌的ADC药物在三线治疗的单组开放的临床研究，RC48-ADC用循证医学证据证明了其对HER2表达胃癌患者三线治疗的优异疗效。其临床数据对我国患者的参考价值更强。

蓄势待发，RC48-ADC带给晚期胃癌HER2阳性患者治疗新希望

毕锋教授：从结构来看RC48-ADC 的连接子是可裂解的，毒素分子更容易被释放，此外旁路杀伤效应可以增强对临近肿瘤细胞的杀伤作用，克服HER2低表达肿瘤细胞的空间抑制性，成为IHC 1+的潜在治疗手段。在C008研究中HER2 IHC 2+ 或 3+的患者均有入组，61名患者HER2 IHC 2+，65名患者HER2 IHC3+。研究结果显示RC48-ADC治疗后的ORR接近25%，其中IHC 2+患者ORR 23%，IHC 3+患者ORR 26.6%，取得了一致的疗效。疾病控制率（DCR）接近42%，中位PFS达4.1个月，中位OS为7.6个月，患者生存状况几乎几乎达到二线治疗的水平。研究中有74例（58.3%）是既往接受过曲妥珠单抗治疗失败后的患者，经RC48-ADC治疗后依然可获得27.0%的ORR。更为重要的是对于IHC2+的患者人群依然显示出良好的肿瘤缓解。为那些既往没有靶向治疗的患者提供了新选择。

良好疗效的原因可能与RC48-ADC的药物机制相关，RC48-ADC主要与膜蛋白结合，通过细胞内吞作用携带细胞毒药物进入肿瘤细胞内起到杀伤作用，同时酶解后的细胞毒素MMAE 具有更高的膜通透性，可以穿透相邻细胞产生旁杀效应。

对于一个新药，我们除了关心适用人群和疗效，更关心不良反应。C008研究的安全性数据显示粒细胞减少发生率、消化系统不良反应发生率均低于其他ADC药物，并且都在可控范围内。期待RC48-ADC让更多HER2阳性患者获益。

前景可期， RC48-ADC扩展HER2表达人群

毕锋教授：RC48-ADC有自己独特的结构优势，ADC药物本质而言仍是通过细胞毒素进行杀伤，因此抗肿瘤谱会进一步增加。另外，抗体的靶点仍是HER2，并且我们看到对于IHC2+以上患者都可能从RC48-ADC治疗中获益，因此获益人群会增加。此外，RC48-ADC良好的安全性为后续联合治疗研究打下了坚实的基础，目前RC48-ADC联合治疗已经提前布局，已初步显示出临床疗效。RC48-ADC是我国首个提交新药上市申请的自主研发的ADC新药，其用于治疗局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的上市申请已于2020年9月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式受理，并被纳入优先审评审批程序。与此同时，美国食品药品监督管理局（FDA）还授予了RC48-ADC的快速审批通道资质，相信RC48-ADC未来的应用前景将更为广泛，令人期待！

责任编辑：Linda
排版编辑：Myrna

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