本文精选8篇在2021年2月份发表的结直肠癌领域文献，为大家做简单梳理。
内科篇
BRAF突变：一个较差预后的标记物，联合治疗的模式不断探索
BEACON研究结果支持Encorafenib + 西妥昔单抗双药治疗经治BRAF突变mCRC患者[1]
Josep Tabernero教授在Journal of Clinical Oncology (JCO)上发表了BEACON研究中Encorafenib + 西妥昔单抗的更新生存结果。BEACON结果的发表使得BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗的治疗模式成为BRAF V600E突变结直肠癌治疗的新的选择。
在BEACON研究中，共有665例接受过1~2线治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）患者随机入3组接受治疗，分别为双药组（Encorafenib + 西妥昔单抗），三药组（Encorafenib + Binimetinib+ 西妥昔单抗）或化疗联合西妥昔单抗（对照组）。截止2019年8月15日，中位随访时间为12.8个月。如图1所示，相比对照组，三药组降低40%的研究期间死亡风险[三药组 vs. 对照组，9.3个月（95% CI，8.2~10.8个月）vs. 5.9个月（95% CI，5.1~7.1个月）；HR=0.6 （95% CI，0.47~0.75）]，双药组降低39%的研究期间死亡风险[双药组 vs. 对照组，9.3个月（95% CI，8.0~11.3个月） vs. 5.9个月（95% CI，5.1~7.1）； HR=0.61（95% CI，0.48~0.77）]。
图1. 总生存期结果。(A) ENCO/BINI/CETUX vs. 对照组。(B) ENCO/CETUX vs. 对照组。ENCO/BINI/CETUX，Encorafenib，Binimetinib联合西妥昔单抗；ENCO/CETUX，Encorafenib联合西妥昔单抗；HR，风险比；OS，总生存期
在三药和双药的亚组分析中发现，高基线CRP水平[HR=0.76（95% CI，0.54~1.06）]、 ECOG PS为1 [HR=0.81（95% CI，0.59~1.11）]、原发肿瘤不完全切除[HR=0.80（95% CI，0.56~1.14）]、 3个以上器官受累[HR=0.69（95% CI，0.49~0.96）]似乎倾向于三药疗效更好（图2）。
图2. ENCO/BINI/CETUX与ENCO/CETUX组的总生存期亚组分析 。CEA，癌胚抗原；CRP，C反应蛋白；ECOG PS，美国东部肿瘤协作组体能状态；ENCO/BINI/CETUX，Encorafenib，Binimetinib联合西妥昔单抗；ENCO/CETUX，Encorafenib联合西妥昔单抗；MSI，微卫星不稳定
这项研究并没有对三药联合和双药联合两个试验组进行直接比较，但是，更新后的描述性分析显示双药与三药有相似的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），这些结果表明，相比三药联合方案，Encorafenib + 西妥昔单抗双药联合方案具有相似OS获益，且≥3级AE发生率更低（57.4% VS. 65.8%），所以BRAF V600E突变患者进入后线治疗时推荐Encorafenib + 西妥昔单抗双药联合方案。
BRAF V600E突变是MMR-D/MSI-H患者接受免疫检查点抑制剂治疗的负性标记物，突变患者疗效较差[2]
本文发表在Oncologist上，提示BRAF V600E突变、MLH1和/或PMS2缺失、年龄＞65岁和肝转移在MMR-D结直肠癌接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中可作为潜在标记物。作者对4家癌症机构的患者数据库进行查询，纳入60例MMR-D/MSI-H，接受ICI治疗的结直肠癌患者。与其他转移部位相比，肝转移患者的总有效率（ORR）较低（36.4% vs. 68.7%；P=0.081）。与MSH2/MSH6缺失患者相比，MLH1/PMS2缺失患者的1年和2年PFS率更低（分别为84.2% vs. 57.8%，78.2% vs. 54.2%；P<0.001）。与BRAF V600E突变患者相比，BRAF野生型患者的1年和2年PFS率有所提高（分别为73.3% vs. 40%，73.3% vs. 26.7%，P<0.001）。与年龄≤65岁的患者相比，年龄>65岁的患者PFS率显著降低（P<0.001）（表1）。据此，作者得出研究结论。当然，作者指出仍需要大规模人群验证此结论。在免疫检查点抑制剂用于结直肠癌治疗的时代，仅仅依靠MMR-D/MSI-H尚不足够，还有很多探索值得去做。
表1. 12个月和24个月PFS率，基于临床和分子标志物特征
免疫治疗：PD-L1和CTLA-4单抗联合放疗在pMMR人群探索
度伐利尤单抗 +Tremelimumab联合放疗治疗pMMR mCRC，疗效虽未达研究预设，但是观察到远隔效应的肿瘤消退[3]
单纯免疫检查点抑制剂（ICI）在pMMR mCRC中不起作用，单纯放疗也不能全身获益，然而，在临床前和临床模型中，放疗联合ICI可诱导全身抗肿瘤免疫。所以这项单中心的Ⅱ期研究在化疗难治性pMMR mCRC患者中评估度伐利尤单抗1500 mg+Tremelimumab 75 mg，每4周1次，联合放疗的疗效。主要终点是非照射病灶的ORR。24例患者入组研究，平均随访21.8个月。ORR为8.3% （95% CI，1.0%~27.0%）（2例），中位PFS为1.8个月 （95% CI，1.7~1.9个月]，中位OS为11.4个月（95% CI，10.1~17.4）。25%的患者（n=6）发生治疗相关的3~4级不良事件。研究人员观察到发生客观缓解的患者循环CD8+T淋巴细胞活化、分化和增殖增加。
研究虽然没有达到预先设定的终点标准，需要进一步研究。然而，在未受照射的病灶中观察到系统性免疫增强和消退的罕见实例（远隔效应）。度伐利尤单抗和Tremelimumab联合放疗治疗pMMR mCRC是可行的，安全性可控。有必要进一步研究新的免疫治疗组合，以及探索预测远隔效应的生物标志物。
PD-L1和CTLA-4单抗联合放疗在pMMR患者中疗效一般，但这样的联合影响局部免疫微环境和全身免疫原性[4]
此项多中心Ⅱ期研究的主要目的是探索不同辐射剂量联合PD-L1/CTLA-4阻断剂的安全性、有效性和免疫影响。随机将pMMR mCRC患者分为重复低剂量分割放疗（LDFRT）和大分割放疗（HFRT）同步联合PD-L1/CTLA-4单抗治疗。主要终点是照射区外缓解。相关样本采用多重免疫荧光（IF）、IHC、RNA/T细胞受体（TCR）测序、CyTOF和Olink进行分析。18例患者可评价疗效，既往治疗中位为4线（范围1~7线）。16例患者表现出与治疗相关的毒性（84%），8例患者表现出3~4级毒性（42%）。最佳缓解是疾病稳定（SD；1例患者），并且照射区外肿瘤缩小。中位OS为3.8个月（90% CI，2.3~5.7个月）。相关的IF和RNA测序（RNA-seq）显示HFRT后辐射区CD8+和CD8+/PD-1+/Ki-67+T细胞浸润增加。LDFRT增加了2例受试者的微核/原发性核破裂病灶。CyTOF和RNA-seq在多种循环免疫人群中显著下降，尤其是在接受HFRT的患者中。TCR测序显示肿瘤和外周血中T细胞亚群的治疗相关变化。虽然SD的最佳缓解并不支持在该人群中同时使用PD-L1/CTLA-4抑制剂与HFRT或LDFRT，但生物标记物支持LDFRT和HFRT影响局部免疫微环境和全身免疫原性，这有助于指导未来的研究。
联合模式：联合需谨慎，疗效，安全都要兼顾
贝伐珠单抗+Trebananib双联抗血管治疗在mCRC中疗效与化疗+/-贝伐珠单抗相似[5]
Clinical Cancer Research发表的这项Ⅱ期研究纳入了既往未接受全身治疗的不可切mCRC患者，45例患者均来自澳大利亚4个中心。所有患者均接受贝伐珠单抗7.5mg/kg Q3W和Trebananib 15mg/kg QW。主要终点是6个月时的疾病控制率（DCR），次要终点包括毒性、ORR、PFS和OS。研究发现6个月DCR为63%（95% CI，47%~77%）；ORR为17%（95% CI，7%~32%），7例患者部分缓解（PR）；中位缓解时间为20个月；中位PFS为8.4个月；中位OS为31.4个月。1~2级周围水肿和关节相关症状常见。任何类型的3~4级AE总发生率为33%（n=15）。贝伐珠单抗治疗的预期不良事件似乎并未因添加Trebananib而增加。
从研究结果看，贝伐珠单抗联合Trebananib作为双联抗血管治疗毒性可控，但是总体疗效并没有超过贝伐珠单抗+/-化疗的预期。
PS: Trebananib是安进公司研发的药物血管生成素抑制剂，可以破坏Ang-1和Ang-2同受体Tie-2之间的相互作用，从而抑制血管生成的过程。
生物标记物有关：METABEAM发现，液体活检和组织活检检测RAS突变的一致性与肿瘤部位及肿瘤负荷有关[6]
作者使用OncBEAM（一种ctDNA检测方法）检测了221例mCRC患者标本。这些患者均为单一转移部位，评估OncBEAM和组织活检RAS突变的一致性。肝转移（151例）、腹膜转移（25例）和肺转移（45例），符合率分别为91%（95% CI，85%~95%）、88%（95% CI，68%~97%）和64%（95% CI，49%~78%）。与一致性相关的因素包括基线最长直径和病变数目（P=0.004）以及样本采集间隔（P=0.036）。在肝转移中，无论病变数目还是基线最长径，一致性都高于90%。腹膜转移只有基线最长直径≥ 20mm，一致性才高于90%。肺转移基线最长直径≥20 mm和/或病灶数≥10的患者中，一致性才会高于90%。所以血浆ctDNA液体活检在确定腹膜或肺转移患者的RAS状态时，应仔细考虑最大直径和病变数目。
RELARC研究结果显示，全系膜切除术（CME）可能增加术中血管损伤的风险，3年DFS结果还需要等待[7]
Lancet Oncology发表了RELARC研究的结果，此研究是在右半结肠癌中比较腹腔镜下全系膜切除术（CME）和D2切除术的随机、对照、Ⅲ期研究。本文报道了该试验的早期安全性结果。从80年代，日本指南建议对于T2以上肿瘤行D3切除术，到2009年Hohenberger推荐了与D3术式类似的全系膜切除术式，采用何种术式可以更大获益还未有定论。此研究为北京协和医院牵头，9省共17个中心参加。入组患者为18~75岁，cT2~4a，N0~2M0或cTanyN+M0，肿瘤位于盲肠、升结肠、结肠肝曲、右1/3横结肠。患者随机接受腹腔镜CME或是腹腔镜D2手术，中央淋巴结在CME中被切除，而在D2中不会被切除。研究主要终点为3年DFS率。
共1072例患者入组研究（每组各536例），其中共77例患者因各种原因排除在mITT分析外，所有495例患者（CME组），500例（D2组）患者纳入mITT分析。主要终点DFS尚未成熟。CME组术后并发症发生率为20%，D2组为22%，差异为−2.2%（P=0.39）。组间Clavien Dindo Ⅰ~Ⅱ级并发症发生率相似（18% vs. 18%；P=1.0），但CME组Ⅲ~Ⅳ级并发症的发病率明显低于D2组（1% vs. 3%；P=0.022），2组均未发生死亡。术中并发症中，血管损伤CME组较D2组更常见（3% vs. 1%；P=0.045）。在CME组394例中央淋巴结检查的患者中13例（3%）发现中央淋巴结转移，没有发现患者有孤立的中央淋巴结转移。可以看到CME虽然可能增加术中血管损伤的风险，但是一般对于有经验的外科医生而言还是安全的。获得的更多淋巴结是否转化为生存获益，或手术标本质量的改善是否意味着不再需要广泛的淋巴结清扫，只有当获得3年DFS的结果时才会知道。
作者在讨论中也表示研究和现实中外科手术经验的差异，以及研究均为中国的中心，存在与其他人种的差异（如：体重）等因素会限制研究结果的推广，又因为在中央淋巴结转移分析中排除了一些患者，使得研究结果可能无法反映真实情况。虽然存在上述的研究局限性，但是最终的3年DFS率的结果还是值得期待的。此外，目前正在进行的探索结肠癌手术中最佳肠切除范围和中心半径的国际性、前瞻性、观察性队列研究（T-REX研究，NCT02938481）也值得期待。
iPACS研究结果提示原发病灶无症状的mCRC，PTR并不能使得患者受益[8]
JCOG1007-iPACS研究结果在Journal of Clinical Oncology上以全文发表。原发性肿瘤切除术（PTR）是否能提高无症状原发肿瘤和同时性不可切除mCRC患者的生存率仍存在争议。iPACS随机Ⅲ期研究探索了PTR联合化疗与单纯化疗用于不可切除的Ⅳ期且≤3处转移（局限于肝、肺、远处淋巴结或者腹膜转移）的无症状大肠癌治疗的疗效，主要终点为OS。化疗主要为mFOLFOX6+贝伐珠单抗或CAPOX+贝伐珠单抗。
2012年6月至2019年9月，共有165例患者被随机分为单纯化疗组（84例患者）和PTR加化疗组（81例患者）。第一次中期分析时， 160例患者中观察到50%（114/227）的预期事件，数据和安全监督委员会建议因无效而提前终止试验。中位随访22.0个月，PTR加化疗组中位OS为25.9个月（95% CI，19.9~31.5个月），单纯化疗组中位OS为26.7个月（95% CI，21.9~32.5个月）（HR=1.10；95% CI，0.76~1.59；单侧P=0.69）。PTR加化疗组术后死亡3例。
图3. (A) 第一次OS中期分析 (data cutoff date June 5, 2019). (B) OS 更新 (data cutoff date November 26, 2019). (C) PFS 更新 (data cutoff date November 26, 2019)
iPACS研究作为第一个探索PTR在转移性结直肠癌中作用的RCT，研究没有达到终点，PTR不应再被视为无症状原发mCRC患者的治疗手段。亚组分析没有发现受益于PTR的人群。PTR后开始化疗的中位时间为34天。因此，PTR不仅延缓了有效系统治疗的开始，同时也增加了严重并发症的风险。
当然作者也直言此研究存在4个方面的局限性，1. 研究因为数据和安全监督委员会要求终止，所以没有足够的统计学检验效力。2. 研究的质量受损，因为5例（3%）患者被认为不符合条件，19例 (12%)未接受计划的PTR和化疗。3. 没有对QoL进行评估。4. 不包括低位直肠癌患者。小编觉得这几点局限性并不会直接改变这个研究的结果，所以在现在临床实践中无症状原发病灶还是不手术。当然中肿 308研究，CAIRO4和 SYNCHRONOUS也正在进行中，由于研究入组人群需接受手术，入组速度比较慢，所以研究结果我们还需要一段时间的等待。当然小编自己有一点的疑惑：iPACS研究没有考虑到RAS状态，所以化疗均是联合贝伐珠单抗，如果研究加入RAS状态的考虑因素，不知道结果又会如何？
1. Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study [J]. J Clin Oncol, 2021;39(4):273-284. doi: 10.1200/JCO.20.02088. PMID: 33503393.
2. Sahin IH, Goyal S, Pumpalova Y, et al. Mismatch Repair (MMR) gene alteration and BRAF V600E mutation are potential predictive biomarkers of immune checkpoint inhibitors in MMR-deficient colorectal cancer [J]. Oncologist, 2021 Feb 25. doi: 10.1002/onco.13741. Epub ahead of print. PMID: 33631043.
3. Segal NH, Cercek A, Ku G, et al. Phase II Single-arm Study of Durvalumab and Tremelimumab with Concurrent Radiotherapy in Patients with Mismatch Repair-proficient Metastatic Colorectal Cancer [J]. Clin Cancer Res, 2021 Jan 27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2474. Epub ahead of print. PMID: 33504552.
4. Monjazeb AM, Giobbie-Hurder A, Lako A, et al. A Randomized Trial of Combined PD-L1 and CTLA-4 Inhibition with Targeted Low-Dose or Hypofractionated Radiation for Patients with Metastatic Colorectal Cancer [J]. Clin Cancer Res, 2021 Feb 10. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4632. Epub ahead of print. PMID: 33568343.
5. Mooi J, Chionh F, Savas P, et al. Dual Antiangiogenesis Agents Bevacizumab Plus Trebananib, without Chemotherapy, in First-line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Phase II Study [J]. Clin Cancer Res, 2021 Jan 29. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2714. Epub ahead of print. PMID: 33514526.
6. Kagawa Y, Fernandez EE, García-Foncillas J, et al. Combined Analysis of Concordance between Liquid and Tumor Tissue Biopsies for RAS Mutations in Colorectal Cancer with a Single Metastasis Site: The METABEAM Study. Clin Cancer Res, 2021 Feb 18:clincanres.3677.2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3677. Epub ahead of print. PMID: 33602686.
7. Xu L, Su X, He Z, et al; RELARC Study Group. Short-term outcomes of complete mesocolic excision versus D2 dissection in patients undergoing laparoscopic colectomy for right colon cancer (RELARC): a randomised, controlled, phase 3, superiority trial [J]. Lancet Oncol, 2021;22(3):391-401. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30685-9. Epub 2021 Feb 12. PMID: 33587893.
8. Kanemitsu Y, Shitara K, Mizusawa J, et al; JCOG Colorectal Cancer Study Group. Primary Tumor Resection Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone for Colorectal Cancer Patients With Asymptomatic, Synchronous Unresectable Metastases (JCOG1007; iPACS): A Randomized Clinical Trial [J]. J Clin Oncol, 2021 Feb 9:JCO2002447. doi: 10.1200/JCO.20.02447. Epub ahead of print. PMID: 33560877.
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