弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤亚型，呈高度异质性。近年来，以BTK抑制剂为代表的针对B细胞信号通路的分子靶向药物不断涌现，在DLBCL患者中显示出令人期待的疗效及安全性，开辟了新的道路。新药层出时代，如何筛选出对标准R-CHOP方案疗效不佳的患者并在此基础上联合新药提高疗效是当前和未来DLBCL研究领域的热点话题。不断探索，持续突破，DLBCL如何实现精准治疗？距离全面治愈还有多远？
2021年2月22日，特邀国际淋巴瘤领域重磅大咖--来自美国纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心、威尔康奈尔医学院Andrew D. Zelenetz教授，携手中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授、天津医科大学附属肿瘤医院张会来教授、上海交通大学附属瑞金医院赵维莅教授等多位国内淋巴瘤领域顶级专家，汇聚云端，从国际和国内两大视角，与您共享DLBCL临床诊疗见解与新知，详情如下。
国际前沿：新药层出不穷，狭路相逢勇者胜
会议第一部分“全球淋选”，由中山大学肿瘤防治中心的黄慧强教授担任主持，Andrew D. Zelenetz教授带来题为“DLBCL精准治疗”的精彩报告。Zelenetz教授指出，当前针对淋巴瘤的新型治疗手段主要包括以下几大方面：靶向细胞、免疫调控、靶向信号通路、免疫调节剂和表观遗传学，均取得了一定进展。当前，R-CHOP仍为DLBCL的标准治疗，如何在R-CHOP基础上进一步提高疗效是当前和未来的研究热点。GOYA研究显示，基于基因表达谱芯片的细胞起源与预后密切相关，生发中心样（GCB）亚型与活性B细胞（ABC）亚型DLBCL在疾病发生发展及潜在治疗靶点方面存在显著差别。
许多临床试验试图探索在标准R-CHOP21基础上联合新药能否进一步提高疗效及生存获益，硼替佐米、BTK抑制剂、来那度胺、PI3K抑制剂Polatuzumab及维奈克拉均显示出了一定疗效。NF-kB通路抑制剂硼替佐米联合R-CHOP治疗DLBCL，细胞起源对无进展生存（PFS）、总生存（OS）无显著影响。
除不能分类亚型外，GCB亚型、ABC亚型、双打击、双表达组患者均可从R-CHOP+硼替佐米中获益。PHEONIX随机对照3期研究显示，R-CHOP联合BTK抑制剂一线治疗非生发中心亚型（non-GCB）DLBCL，＜60岁患者中无事件生存（EFS）和OS均明显获益。
R-CHOP联合来那度胺一线治疗DLBCL不同研究结果不尽相同，Mayo系列研究显示non-GCB亚型DLBCL组患者PFS、OS均明显获益。CD79b在所有DLBCL中均表达，其ADC药物Pola单抗联合利妥昔单抗（RTX）治疗复发/难治性（R/R）DLBCL显示出了令人鼓舞的疗效，POLARIX 3期随机对照研究Pola单抗-R-CHP一线治疗DLBCL研究已完成受试者入组，其结果值得期待。CAVALLI研究与GOYA研究对照显示，R-CHOP或G-CHOP联合维奈克拉一线治疗DLBCL可提高免疫组化BCL2阳性GCB亚型和ABC亚型DLBCL患者OS。
尽管如此，上述新药均未明显提高R-CHOP疗效，究其原因，患者筛选和研究设计均存在一定不足。新的基因分型并未纳入研究设计中，同时，可尝试用EFS24代替OS作为研究终点，可缩短随访时间，较好地预测OS。值得欣慰的是，免疫检查点抑制剂PD-1单抗在原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）中显示出了卓越的疗效。PMBL基因表达谱更接近霍奇金淋巴瘤（HL），PD-1单抗疗效显著。
最后，Zelenetz教授总结表示，R-CHOP21仍是DLBCL的标准治疗，需根据细胞起源、分子亚型制定个体化治疗方案；CD79b单抗和维奈克拉未来可能对多数DLBCL均有效，但仍有待大规模研究验证。
随后，会议进入第一场讨论环节。安徽省肿瘤医院丁凯阳教授表示近年来DLBCL分子遗传学研究进展突飞猛进，对DLBCL的发生发展机制有了进一步了解。目前，不同研究结果存在一定差异，总体看来DLBCL呈现高度异质性，未来仍需多策略个体化治疗。
针对中山大学肿瘤防治中心李志铭教授关于“DLBCL治疗前是否需要进行二代测序明确基因分型，并据此制定治疗方案以及PD-1单抗在DLBCL中的应用”的疑问，Zelenetz教授表示发现部分DLBCL患者存在EP300位点突变，患者确诊后开始治疗前可以进行高精度检测设备检测判断基因分型，并据此在R-CHOP基础上联合决定是否需要联合新药以及联合何种新药。PD-1单抗在DLBCL中有一定作用，但单药治疗效果不理想，CD47单抗疗效优于PD-1单抗，并对GCB和non-GCB患者均有效。
山东省肿瘤医院李增军教授提问：MYD88突变，无CD79b突变患者，能否从BTK抑制剂获益？Zelenetz教授指出，临床数据来看，单纯MYD88突变而无CD79b突变的DLBCL患者，对BTK抑制剂反应一般。
针对中国科学院大学附属肿瘤医院杨海燕教授关于“信号通路靶向药或CAR-T治疗选择顺序”的疑问，Zelenetz教授表示，对于non-GCB患者，治疗顺序无明显差别，如二线治疗对某药物反应差或治疗失败，可选择来那度胺或BTK抑制剂桥接CAR-T或自体移植，疾病进展后行CAR-T。
针对是否需根据新的基因分型确定临床研究入组患者，Zelenetz教授表示目前基因分型尚无明确的分类规则和标准，基因分型仍有待进一步规范化、标准化，只有精确诊断，才能精准治疗。目前仍有许多临床试验正在开展，包括CD3/CD20双抗、靶向TP53突变等药物。
中国视野：从参与到创新，勇立潮头敢为先
会议第二部分“中国智造”，由天津医科大学肿瘤医院的张会来教授担任主持，第二场学术环节由北京大学肿瘤医院的应志涛教授带来题为“DLBCL精准治疗探索之中国视野”的精彩报告。应志涛教授指出，利妥昔单抗时代，仍有40%DLBCL患者无法治愈，目前R-CHOP仍为DLBCL的标准治疗方案。
中国也参与了多项精准治疗探索的研究，包括PHEONIX研究，中国共入组200例患者，针对此200例患者的研究结论与总体人群一致。＜60岁患者可从R-CHOP联合BTK抑制剂治疗中获益。
此外，中国还开展了一些本土研究，包括西达本胺联合R-CHOP治疗初治双表达DLBCL患者，2期研究显示联合用药完全缓解（CR）率达100%，目前正开展3期随机对照研究。此外，应志涛教授还介绍了PI3K抑制剂和CAR-T在国内的一些研究。其中，CAR-T治疗侵袭性B细胞淋巴瘤，总反应率（ORR）高达75%，CR率61%，显示出令人鼓舞的疗效。
真实世界：理论走进临床，柳暗花明又一村
接下来，山东省肿瘤医院李增军教授带来一例高危难治的DLBCL治疗历程分享。该患者为52岁男性，起病急、重，诊断“弥漫性大B细胞淋巴瘤 non-GCB Ⅳ期A组 IPI 4分 高危 aaIPI 3分 高危”，初诊时伴肝脏、前列腺、骨、骨髓、左肾、中枢受累，同时P53阳性。一线治疗采用R-DA-EDOCH联合大剂量MTX方案治疗3周期后，外周病灶缓解，中枢复发，二代测序显示MYD88突变阳性，CD79b突变阴性，采用“泽布替尼+替莫唑胺+利妥昔单抗+来那度胺”的ZTR2方案化疗3周期达缓解，R-MA方案动员后减量TBC方案预处理的自体移植，移植后予泽布替尼+来那度胺维持治疗，维持CR 3月余。
第二场讨论环节，李志铭教授针对TP53突变患者DLBCL患者一线、二线治疗方案选择进行提问，Zelenetz教授表示与慢性淋巴细胞白血病（CLL）不同，伴TP53突变DLBCL患者仍能从传统R-CHOP方案中获益。
四川大学华西医院的牛挺教授提问，临床试验设计方面，一线治疗能否采用其他化疗方案+X如“R-GDP+X”替代“R-CHOP+X”？Zelenetz教授表示，迄今为主，R-CHOP仍是DLBCL的标准治疗，一线改用其他化疗方案只能是基于少量患者的窗口试验，通常可以对初治患者使用1-2周期新药，再回归R-CHOP传统方案，今年和明年开展的临床试验仍以R-CHOP为基础。
针对ZUMA研究中将CAR-T纳入DLBCL的一线治疗，Zelenetz教授指出CAR-T较为昂贵，并未显著提高现有疗效，CAR-T一线治疗可能不是未来的方向，仍需进一步扩大样本量开展临床研究。未来或许可以筛选出对传统化疗反应不佳的高危人群，考虑一线进行CAR-T治疗。
关于双打击和双表达DLBCL患者的治疗，Zelenetz教授强调双打击和双表达DLBCL患者需要单独分类，尽可能参加临床试验，如R-CHOP联合维奈克拉，一定程度上可能改善预后。
最后，大会主席黄慧强教授总结表示，DLBCL呈高度异质性，新的基因分型的提出，为DLBCL的精准治疗奠定了坚实的理论基础。新药层出不穷，为DLBCL的精准治疗提供了强有力的武器。未来，仍需加强基础到临床的转化医学研究，进一步开展临床研究，以R-CHOP为基础，联合“X”，筛选出适合特定“X”药物的“X”人群，同时积极探索可广泛应用的“X”药物，进一步提高DLBCL患者生存，争取早日实现“全面治愈”！
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