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【NEJM】老药新用，降糖药物可有效预防aGVHD？

2021年01月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是多种血液系统恶性肿瘤的唯一根治手段，但由于其移植物抗宿主病（GVHD）尤其是aGVHD等相关并发症是限制其疗效与广泛应用的主要原因之一。多年来，研究者们一直致力研究如何在不影响移植物抗白血病/肿瘤（GVT/GVL）的前提下有效预防并降低GVHD的发生率。近日有研究者探索了新药，二肽基肽酶4抑制剂预防接受Allo-HSCT患者aGVHD的疗效，其结果发表在《新英格兰医学》（The New England Journal of Medicine）杂志上。

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研究背景

血液系统肿瘤患者Allo-HSCT后死亡的主要并发症之一为aGVHD。目前aGVHD标准的预防方案为钙调神经磷酸酶抑制剂联合甲氨蝶呤或西罗莫司，HLA全相合Allo-HSCT后100天II-IV级aGVHD的发生率为34-51%。二肽基肽酶4（DPP-4；也称为CD26），是表达在T细胞上的跨膜受体，在激活T细胞方面具有共刺激功能。在小鼠模型中下调CD26阻止了GVHD，但保留了GVL功能。

Sitagliptin（西格列汀）是DPP4的选择性抑制剂，目前已被批准用于治疗2型糖尿病。一项关于西格列汀是否能增强脐带血干细胞植入的研究结果显示其具有可接受的副作用，并意外发现其可降低aGVHD的发生率。在前述内容的基础上，研究者们开展这项II期临床研究，旨在评估DPP4抑制剂西格列汀联合他克莫司和西罗莫司预防清髓预处理外周血干细胞（PBSC）来源Allo-HSCT后aGVHD的疗效与安全性。

研究方法

该研究是一项研究者发起的、单臂、II期前瞻性临床研究。纳入研究的患者为18-60岁，诊断为急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）以及R-IPSS评分＞3分的骨髓增生异常综合征（MDS）患者，还包括既往经历＞2中TKI抑制剂的复发慢性髓系白血病（CML）或初诊非慢性期CML患者，要求患者KPS评分≥70、左心室射血分数≥45%、肺功能中一氧化碳的扩散能力≥50％、肌酐清除率≥60ml/min、丙氨酸和天冬氨酸转氨酶≤正常值上限的2倍。预处理方案均为清髓性，与无关供者为HLA10/10相合、同胞供者为HLA6/6相合，同时排除了既往接受过移植，以及正在使用胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的糖尿病患者。所有患者予以他克莫司0.02mg/kg IV 从-3d开始至患者可吞服时改为口服制剂，西罗莫司为4mg PO/d 从-3d开始，二者目标血清谷浓度为5-10ng/mL；在未发生GVHD的情况下，二者在移植后第100天起逐渐减量，于第180天停用。西格列汀（600mg po q12h）从-1d至移植后14d。主要研究终点为第100天II-IV级aGVHD的发生率，次要研究终点为中性粒细胞、血小板植入情况、非复发死亡率、复发情况、总生存期（OS）和cGVHD发生情况。

研究结果

该研究从2016年1月至2018年11月共招募37例患者，末次随访时间为2019年10月1日。在研究的第1阶段，有1例患者在第38天退出，最终可评估患者为36例。中位年龄为46岁（范围：20～59岁），供者类型为HLA相合的同胞供者和无关供者。所有患者基线特征见表1。

表1：患者基线特征情况

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所有患者均植入成功，中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为13d（范围10～20d）和15d（范围13～114d）。所有患者在移植后d30外周血或骨髓的供体嵌合率≥95%，其中有1例患者在无白血病复发的情况下供体嵌合率由d30的98%在d98下降至5%、在110d时因突然停止免疫抑制剂的治疗供体嵌合率恢复到了100%，在末次随访时仍处于缓解状态。

可评估患者中共有2例在d100发生aGVHD，均是无关供者的PBSC移植。1例患者在d81发生了II级aGVHD包括肠道（1级）、肝（1级）和皮肤（3级），另1例患者在d29发生了IV级aGVHD包括皮肤（3级）、肠道（4级）和肝（4级）；因此II-IV级aGVHD的累积发生率为5%（95% CI，1～16），III-IV级aGVHD的累积发生率为3%（95% CI，0～12）（图1）。共有28例患者西格列汀的使用剂量超过了计划剂量的80%，d100时发生II和IV级aGVHD的2例患者分别接受了计划总剂量的65%和70%。

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图1：患者累积aGVHD发生情况

西格列汀没有增加额外的毒副作用，未观察到与其药物作用机理相关的低血糖发作。移植后的前30d常见的3或4级非血液学不良事件（AE）情况详见表2。感染主要包括巨细胞病毒血症（6例）、BK病毒相关膀胱炎（5例）和菌血症（3例）。所有的毒副反应都是可逆的，患者1年非复发死亡率为零。

表2：移植后前30d内3-4级AE发生情况

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由于排除了在d118失访的患者，幸存患者的中位随访直接为700d（范围327～1313d）。共有9例患者复发，中位复发时间为移植后d243（范围71～322d），1年时累积复发率为26%（95%CI，13～41）（图2）。接受无关和同胞供者PBSC移植患者的1年累积复发率类似，1年时cGVHD累积发生率为37%（95%CI，22～53）。共9例cGVHD患者接受全身性糖皮质激素治疗，1年内无GVHD的无复发生存率达46%（95%CI,29～62），1年的OS率为94%（95%CI,79～98）。

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图2：可评估患者的事件发生时间曲线

在西格列汀给药后2小时和4小时观察到最低平均血浆DDP-4活性为22+/-10%和22+/-5%。血浆DDP-4水平持续抑制，平均谷残留活性为29%+/-8%。在d100时发生aGVHD的患者与其他患者相比，血浆DDP-4抑制活性无显著差异。在-1d、+7d、+14d、+30d测量患者血浆细胞因子和aGVHD标志物，显示d100时发生aGVHD的2例患者的ST2，Reg3a，Mig，可溶性TNFR1，干扰素-γ，IL-10和IL-2受体a的中位水平偏高。

研究结论

该项非随机II期研究结果显示，西格列汀联合他克莫司和西罗莫司可有效预防患者接受清髓性Allo-HSCT后aGVHD的发生，d100时II-IV级aGVHD发生率明显降低，值得进行更大样本的深入研究。

参考文献

Sherif S Farag , Mohammad Abu Zaid , Jennifer E Schwartz,et al. Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibition for Prophylaxis of Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):11-19.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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