本文报道一例结直肠癌（林奇综合征）伴多发肝转移患者，经过免疫治疗后，原发灶表现为原发性耐药，而肝脏病灶取得临床完全缓解。最终通过手术切除耐药的原发灶使或者获得NED（无疾病证据），目前仍然无瘤生存。
病史简介
患者，女，35岁。2019年3月出现无明显诱因腹部疼痛，外院肠镜提示降结肠肿块状赘物，病理显示中低分化腺癌；CT结果考虑肝脏多发转移。完善检查后确诊为结肠癌伴肝转移cT4bNxM1a。
初始治疗：
2019年3月至2019年5月，患者在外院确诊为降结肠癌伴多发肝转移，拒绝接受化疗，其后出现肠穿孔及急性弥漫性腹膜炎，外院行腹腔冲洗引流+横结肠造瘘。2019年5月来我院就诊，CT复查提示原发灶与肝脏转移灶较前增大。予以FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）方案化疗1程，期间同时进行基因检测。2019年6月3日基因检测结果回报：KRAS突变，MLH1致病突变，MSI-H。因此于2019年6月11日、7月4日、8月2日、8月22日、9月18日给予FOLFOX+纳武利尤单抗方案化疗5程。3程之后复查评价肝脏病灶部分缓解（PR），原发灶疾病稳定（SD）。第4、5疗程中患者出现反复发热，最高39.5℃，内科考虑为免疫治疗相关毒副反应，于是2019年10月16日第6程仅给予FOLFOX方案，停用免疫治疗。2019年10月29日我院CT复查结果提示原发灶较前增大，但肝脏转移灶较前明显缩小。停用PD-1抗体后患者仍有反复发热，肿瘤标志物也较停用免疫治疗之前明显反弹。由主管医生提请参加多学科会诊。
进一步诊疗：
2019年10月30日患者来我院结直肠科就诊，咨询能否行原发灶手术或者局部处理。查体：浅表淋巴结未及肿大，腹部平软，全腹无压痛、反跳痛，未及包块，肝脾肋下未触及，肝区、双肾区无叩击痛，腹水征（-），肠鸣音正常。肛查：入肛7 cm未及肿物，指套无染血。追问肿瘤家族史，否认家族中有恶性肿瘤病史。
第一次
丁培荣教授初诊印象：
患者经化疗+免疫治疗后，原发灶与转移灶呈现不同反应：转移灶明显缩小，但原发灶增大；目前主要问题：1. 前期治疗总体有效，考虑效果主要来自免疫治疗，后继治疗可考虑去除化疗；2. 反复发热，仔细阅读CT片并分析发热与PD-1抗体及使用抗生素的关系，考虑发热为原发灶穿孔处导致的腹腔局限性感染相关，可加强抗感染治疗；3. 原发灶呈现耐药状态，而且侵犯范围较广，切缘阳性可能大，暂时不是最佳手术时机。考虑PD-1抗体治疗在原发灶未取得良好退缩的原因与局部的炎症状态有关，可在加强抗感染的基础上重新使用PD-1抗体。如有条件可使用双免疫治疗，或PD-1抗体联合局部放化疗。4. 最近一次CT检查（2019年10月29日）提示双下肢静脉血栓，加强抗凝治疗。
张晓实主任：
考虑患者一般情况欠佳，先用PD-1单药。
根据丁教授与张主任建议，患者最终选择使用PD-1抗体单药治疗，治疗期间患者仍有间断的低热，口服西乐葆后可退热。
诊断：降结肠癌肝转移新辅助治疗后ycT4bNxM1a IVA期，MSI-H。
基线CT影像（2019年3月）
接受新辅助化疗+免疫治疗6程后CT影像（2019年10月）
第二次讨论
于2019年11月21日、12月17日、2020年1月16日于我院生物治疗科行3程帕博利珠单抗200mg免疫治疗，耐受可。治疗期间反复出现发热、皮疹等症状，对症处理后均可缓解。2020年3月3日来我院复查评估：肝脏肿瘤继续退缩，原发灶评估疾病进展（PD）, 肿瘤标志物CEA：21.32 ng/ml；CA19-9：399 U/ml。
讨论意见：肝脏病灶接近完全缓解（CR），原发灶退缩不明显，考虑为局限性耐药，患者一般情况较前改善，应争取去除耐药病灶，为患者争取NED的机会。
术前CT影像资料（2020年3月）
2020年3月19日丁培荣教授团队为患者施行“左半结肠切除+胃部分切除+胰腺部分切除+左肾周脂肪囊切除+空肠部分切除术”，术程顺利，术后病理提示切缘阴性，肿瘤退缩不良。术后患者恢复良好。
术后病理报告：
浸润深度：癌组织穿透浆膜层累及空肠浆膜下层及胃浆膜层至黏膜下层
侵犯临近器官：空肠、胃组织
脉管内癌栓：+；神经束侵犯：-；标本上切缘：-；标本下切缘：-；
肿瘤治疗反应：3（反应不良）；
淋巴结转移情况：转移数/淋巴结总数（2/26）；
（中央组淋巴结）15枚，未见癌；（中间组淋巴结）4枚，未见癌；（肠旁淋巴结）3枚，未见癌；（小肠系膜淋巴结）4枚，2/4见腺癌转移；
淋巴结外肿瘤种植结节：无；
免疫组化：MLH1（少数+），PMS2（-），MSH2（+），MSH6（+），HER2-G（0），BRAF（-），Ki-67（60%+）;
说明：本例MLH1在个别癌细胞表达阳性，PMS2阴性，建议行基因检测。（本例经科内消化亚专科会诊）
后续诊疗：
术后患者继续接受免疫治疗，于2020年4月2日、5月6日、6月2日、7月9日、8月11日、9月21日、10月15日、11月12日行帕博利珠单抗200 mg治疗。
患者胚系变异检测确定为林奇综合征，建议遗传咨询和表型筛查。
2020年7月8日复查CT结果提示：结肠癌肝转移姑息术后改变，肝脏转移灶较前明显减少，腹腔淋巴结较前减少、减小。
患者无任何不适，恢复正常工作和生活。
末次复查：2020年11月15日CT检查结果：结肠癌肝转移姑息术后，对比2020年7月8日片：肠系膜区多发肿大淋巴结，较前相仿；肝内多个结节，较前相仿；肝门区及腹主动脉旁淋巴结，较前相仿；左肺下叶结节，较前稍缩小；下腔静脉、双侧髂总静脉及髂内外静脉充盈欠佳，考虑血栓可能。
肿瘤标志物：CEA 1.77 ng/ml；CA19-9 76.57 U/ml。
末次复查CT影像资料（2020年11月）
治疗小结
患者CEA变化曲线图
患者CA19-9变化曲线图
病例小结
团队接诊本例患者时面临多个错综复杂的问题：发热是否为免疫治疗所致，是否继续停止免疫治疗；前期治疗疗效的主要贡献者是免疫治疗还是化疗或者是两者皆有；严重的双下肢深静脉血栓；最突出的矛盾是原发灶与转移灶呈现不同反应：转移灶明显缩小，但原发灶增大。经过抽丝剥茧式的细致分析，我们抓住主要矛盾，在积极抗感染的同时重新将治疗方案调整为免疫治疗单药，并积极治疗对患者生活质量造成明显影响的双下肢深静脉血栓。调整治疗方案后患者的症状和整体状态得到了明显的改善，肝转移灶持续缩小接近CR，但原发灶仍未控制，最终积极的原发灶手术为患者获得了NED状态，并维持至今。
这例患者向我们展示外科干预对免疫治疗后局限性耐药的重要性。对于免疫治疗有效后部分持续存在的病灶要考虑局限性或者继发性耐药的可能。积极的外科干预可能为患者获得长期无瘤生存的机会。
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