Practical Approaches on CD30 Detection and Reporting in Lymphoma Diagnosis
CD30在多种类型的淋巴瘤细胞中表达，临床上已被作为淋巴瘤诊断及分型的参考标志物，近来更是成为靶向治疗的标志物。然而，目前对于CD30阳性的检测与评价方式尚无统一标准。2019年，美国学者在American Journal of Surgical Pathology期刊发文，对淋巴瘤诊疗中CD30的检测指征、各种检测方法、技术挑战、诊断陷阱和潜在的报告标准进行了综述，提出CD30作为预后/预测标志物的拓展潜力，并指出其阳性判定阈值选择的优化方向。【肿瘤资讯】特邀孟斌教授带您深入了解CD30检测报告相关信息。
本文要点
1. CD30：极具潜力的淋巴瘤检测标志及诊疗靶点
2. 维布妥昔单抗：CD30靶向治疗如何筛选最优人群？
3. CD30“阳性”界定尚无定论
4. CD30临床评价首选免疫组化
天津医科大学肿瘤医院病理科主任
学术兼职：
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会副主任委员
中国CSCO肿瘤病理专家委员会常委
中国研究型医院学会病理专业委员会常委
中国医疗器械行业协会病理专业委员会副主任委员
北京肿瘤学会病理专业委员会副主任委员
中国医师协会病理科医师分会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市医师协会病理科医师分会及医学会病理分会常委。
CD30：极具潜力的淋巴瘤检测标志及诊疗靶点
CD30是属于肿瘤坏死因子受体家族的一种糖蛋白受体，具有胞内、跨膜和胞外结构域，其配体(CD30L、TNFSF8或CD153)在活化的淋巴细胞、组织细胞和粒细胞中表达。CD30是在1982年由德国病理学家Karl Lennert团队首先发现，并针对霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）细胞系研制了CD30的单克隆抗体，命名为Ki-1。
既往研究表明，CD30可能在免疫监视以及T细胞和B细胞相互作用过程中发挥特定功能，T细胞中CD30的信号转导与多种细胞因子产生途径的上调有关；在B细胞中，CD30的激活对B细胞的分化和抗体产生具有多效性。CD30还被报道参与多种信号转导，其能够通过肿瘤坏死因子受体相关蛋白(TRAF)相关信号转导刺激NFkB通路，或通过分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径发出信号；这些通路都在肿瘤细胞中参与多种抗凋亡和促生存机制。因此，CD30被认为是具有作为淋巴瘤治疗新靶点的价值。
在淋巴瘤中，对CD30表达的评估通常用于诊断经典型HL（CHL）和ALCL。当然，CD30不只在CHL和ALCL中高表达，在包括外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、结外NK/T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和部分系统性肥大细胞增多症病例中也有不同程度的表达。除了诊断功能外，CD30还被证实有助于判断某些类型淋巴瘤的预后。
维布妥昔单抗：CD30靶向治疗如何筛选最优人群？
靶向CD30阳性细胞的新型制剂维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin，BV）在淋巴瘤治疗中表现出相当大的活性，已被批准用于PTCL和CHL的复发病例。尤其在近期的研究中，维布妥昔单抗联合化疗的方案在复发淋巴瘤患者中展现出了良好的无进展生存（PFS）获益。靶向CD30的治疗在临床试验中取得的成功提升了人们对CD30的认知，参考曲妥珠单抗用于乳腺癌治疗时对HER2表达检测的应用，CD30被认为具备类似于HER2作为肿瘤生物标志物的潜力。因此这篇综述整理了CD30相关的检测指征、检测方法、技术挑战、诊断陷阱和潜在的报告标准。
NHL中CD30的表达情况被认为可能有助于预测哪些患者最有可能对治疗产生反应，以及识别出反应可能更持久的人群。另外，CD30或还可能被用作患者生存的预后生物标志物。然而也有数据指出，CD30表达量并非总是与治疗应答相关。在一些研究中，对维布妥昔单抗治疗应答的患者和非应答者之间的CD30表达水平没有显著性差异；尽管大多数维布妥昔单抗临床试验为CD30表达水平指定了一定的阳性阈值（大多为10%），并在此基础上充分预测了临床反应，但有些临床试验确定的阳性阈值最低达到了1%，在病理学中重复性很差。因此，FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准维布妥昔单抗方案时都没有提及CD30表达的截断值。
CD30“阳性”界定尚无定论
对于CD30“阳性”与“阴性”的阈值界定，目前尚未取得完全一致观点，有时需要根据不同的情况进行定义。大多数评估维布妥昔单抗治疗NHL的临床试验将肿瘤细胞CD30表达>10%作为阳性病例的分界点。至于ALCL和CHL，最初的研究并未对肿瘤细胞CD30的表达水平进行特别评估，因为两者的肿瘤细胞全部或几乎全部均为CD30阳性。国际T细胞淋巴瘤项目曾对340例非特异性PTCL（PTCL-NOS）患者进行了评估，选取20%为阳性截断值，得到CD30的阳性率为32%；Sabattini等人的一项纳入192例PTCL的研究（包括结外NK/T、皮肤T、AITL和PTCL-NOS）截断值为25%，得到的CD30总阳性率为42%，其在AITL中应用PAX-5对CD30阳性的T细胞和B细胞进行了区分，更好地确定了CD30在AITL中的表达水平。在不同类型淋巴瘤人群中的多项研究表明，CD30表达存在高度异质性，但是鉴于仍无明确的阳性界定值，在CD30相关的研究报告中，研究者通常将病例仅描述为阳性或阴性，而不提供关于表达水平评估的说明。虽然对于CHL和ALCL病例仅报告CD30阳性或阴性就能够满足临床医生对于指导治疗的需要，但在其他类型的NHL中，则需要尽可能提供CD30在肿瘤细胞或总的单个核细胞（当无法明确区分肿瘤细胞和背景细胞时）中的阳性表达率，这可能更有利于临床医生在诊疗中的判断。
图1. 经典霍奇金淋巴瘤
（CD30表达模式(C图)：100%的肿瘤细胞，5%的总浸润细胞。PAX-5在霍奇金淋巴瘤细胞中显示非常弱的核染色(D图)） 
图2. DUSP22重排皮肤间变性大细胞淋巴瘤
（CD30表达模式：100%的肿瘤细胞；90%的总浸润细胞）
图3. 外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS），淋巴上皮变异型（“Lennert”淋巴瘤）
(有些大的瘤细胞EBV-EBER阳性(C图)。CD30表达模式(D图)：10%的肿瘤细胞，约占总浸润细胞的5%)
图4 淋巴瘤样丘疹病(LyP)，A型（原文如此）
(CD30表达模式：80%的肿瘤细胞，~70%的总浸润细胞)
图5 不能分类的B细胞淋巴瘤，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤中间特征
(CD30表达模式：100%的肿瘤细胞，95%的总浸润细胞)
图6 原发纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤
(CD30表达模式：约30%的肿瘤细胞，20%~30%的总浸润细胞)
CD30临床评价首选免疫组化
对于CD30表达率的临床评价方法，首选的检测手段为免疫组化（IHC）单独或联合流式细胞术。在诸如ALCL这样的大细胞淋巴瘤中，表达CD30的恶性细胞很好判断，但在肿瘤细胞较小的情况下，CD30阳性的判定容易与背景反应性T细胞或B细胞混淆，目前尚无成熟的共标记方法对此进行明确区分，因此评估CD30的表达率应尽可能提供肿瘤细胞表达百分比，但在区分肿瘤细胞极为困难的情况下，也可选择淋巴细胞或单个核细胞总数作为分母来替代。目前，CD30表达的检测已经在恶性淋巴瘤的诊疗中被广泛推荐，检测建议已经超出了以前主要用于淋巴瘤诊断和分类的范畴。
总的来说，尽管在实践上依然存在亟待解决的问题，但从诊断、治疗和预后的角度来看，尤其是在抗CD30疗法受益人群的选择上，CD30的检测在淋巴瘤诊疗中十分重要。
Xu ML, Gabali A, Hsi ED, et al. Practical Approaches on CD30 Detection and Reporting in Lymphoma Diagnosis. Am J Surg Pathol. 2020 Feb;44(2):e1-e14
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