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柳叶刀子刊| 孕期健康或影响后代的甲状腺癌发生

2020年12月25日

编译：Queenie

来源：肿瘤资讯

在过去的几十年中，世界所有地区的甲状腺癌发病率都大大增加了。尽管这种增长大部分可归因于诊断超声检查和细针穿刺活检的广泛使用，环境和激素暴露也可能是造成这种情况的原因。近期，一项发表在The Lancet Diabetes & Endocrinology的研究，对母亲甲状腺疾病和子宫内环境与后代甲状腺风险的关联进行了分析，这也是甲状腺癌领域中第一个该方面的研究。

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研究背景

肥胖和童年暴露于电离辐射是目前唯一确定的可改变的甲状腺癌风险因素，有证据表明，随着暴露年龄的降低，疾病发展的风险会增加。一些研究表明，甲状腺癌的风险增加可能与子宫内暴露于电离辐射，孕妇妊娠呕吐和出生体重较大相关。

但研究子宫内环境在甲状腺癌发展中的作用具有一定的挑战性，因为这需要大量的研究人群，并且需要对个体从年龄较小时期到疾病发作进行完整和长期的随访。其中，直接收集发育中胎儿的相关数据难度较大，而自我报告的相关信息则可能存在和引起分类错误。基于人群的医疗注册系统提供了独特的机会来研究子宫内暴露与癌症长期风险之间的关系，同时克服上述挑战。

为了进一步了解子宫内暴露对甲状腺癌发展的作用，研究团队对于来自四个北欧国家的基于人口的相关登记数据进行了病例对照分析，并调查了各种围产期特征、妊娠并发症和出生结果与后代甲状腺癌风险的关系。

研究方法

在这项基于人群的病例对照研究中，研究人员使用了来自四个北欧国家的注册数据来评估与母亲病史、妊娠并发症和出生特征相关的后代甲状腺癌风险。在本次研究中的甲状腺癌患者（病例）是指1973年至2013年在丹麦、1987年至2014年在芬兰、1967年至2015年在挪威和1973年至2014年在瑞典出生并随后被诊断出患有原发性甲状腺癌的个体，并根据出生年份、性别、国家和出生具体位置，每个病例最多与十名没有甲状腺癌的个体（对照）匹配。病例与对照中的个体如果存在任何其他癌症（除非黑色素瘤皮肤癌以外）的确诊，那么则不纳入本次研究中。在进行甲状腺癌诊断时，病例和匹配的对照必须居住在出生国。条件对数回归模型用于计算具有95%CI的优势比（OR）。

研究结果

在2,437例病例中（表1），1967例（81.4%）患有乳头状癌，其中1,880例（77.1%）为女性，在30岁之前有1,384例（56.7%）被诊断出来。较高的出生体重 [(OR / kg 1.14 (95%CI 1.05-1.23)]，先天性甲状腺功能减退症[4.55(1.58-13.08)]，孕前糖尿病[OR 1.69 (0.98-2.93)]，产后出血[OR 1.28 (1.06-1.55)]，(根据丹麦的注册数据) 孕妇甲状腺功能减退症[18.12 (10.52–31.20)]，甲状腺功能亢进症[11.91 (6.77–20.94)]，甲状腺肿[67.36 (39.89 –113.76)]和甲状腺良性肿瘤[22.50 (6.93-73.06)]均与后代患甲状腺癌的风险增加相关。城市和农村居住地区、后代出生年份和甲状腺癌诊断年份对后代患甲状腺癌风险的影响结果大致相似（表2）。

表1 2,437例甲状腺癌病例的特征

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表2-1 按性别、居住地区、出生年份和癌症诊断分层的后代甲状腺癌风险几率

表2-2 按性别、居住地区、出生年份和癌症诊断分层的后代甲状腺癌风险几率

研究讨论

本次研究汇总了来自四个北欧国家的全国范围内的数据，以评估孕产妇病史、妊娠并发症、出生特征和后代甲状腺癌风险之间的关联。孕妇在怀孕前或怀孕期间诊断出的甲状腺良性疾病与后代的甲状腺癌风险密切相关，其OR值范围从大于3（对于母亲甲状腺炎和乳头状癌的风险）到大于80（对于甲状腺肿和滤泡癌的风险），并且这些结果对于女性后代的影响更为显著，对于甲状腺癌的诊断年龄（30岁前和30岁后）相关结果是相似的。较大的出生体重、孕产妇糖尿病史和孕产妇产后出血与后代患甲状腺癌的风险相关性较弱。先天性甲状腺功能减退症与滤泡性甲状腺癌密切相关。总之，与其他恶性肿瘤相比，这些发现提出了两个基于甲状腺癌独特特征的新假说：发病年龄相对较小，女性发病率较男性高，并且为早期生命暴露对于甲状腺发展的可能作用提供了更多见解。

本次研究是第一个评估母体甲状腺疾病与其后代甲状腺癌风险关联的研究。这种关联性很强，并且与先前报道的孕期孕妇甲状腺疾病与青春期后代甲状腺功能的关联，以及孕妇良性甲状腺疾病与随后的甲状腺癌风险增加的关联一致。甲状腺疾病在女性中更为常见，这是由于女性在妊娠期间发生大量的生理、激素和免疫学改变，因此对甲状腺产生额外的压力，进而导致甲状腺激素浓度的变化，因此通常在怀孕期间首次出现甲状腺方面的异常。在碘充足的地区，约2–3％的孕妇普遍存在无法诊断的甲状腺功能减退，最常见的原因是桥本氏甲状腺炎（一种自身免疫性疾病，也称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎），妊娠中未确诊的甲状腺功能亢进症的患病率约为0.1-1.0%。由于碘是合成甲状腺激素必不可少的，因此，严重的碘缺乏会导致促甲状腺激素的分泌增加，从而导致母体和胎儿甲状腺功能减退症以及其他甲状腺良性疾病（如单纯性和结节性甲状腺肿）的发生。由于孕产妇甲状腺激素合成增加，肾碘流失增加以及部分碘会向胎儿转移，孕妇的饮食中碘需求量会相应增加。居住在以轻度至中度碘缺乏地区会大大增加怀孕期间出现严重碘缺乏的风险。动物和流行病学研究的证据通常支持碘缺乏与滤泡性甲状腺癌发病率增加之间的联系。碘状态与甲状腺乳头状癌之间的关系目前尚未可知。这项研究中观察到的母亲甲状腺功能亢进、甲状腺肿和先天性甲状腺功能低下与滤泡性甲状腺癌风险之间的密切联系支持碘缺乏在甲状腺癌发展中的作用。对于1985年以后出生的后代，先天性甲状腺功能减退症与甲状腺癌之间的关联性稍强一些，这可能反映出基于筛查更准确或完整的早期诊断信息。先天性甲状腺功能减退症与农村地区的病例更密切相关，这可能反映出这些地区的碘状况较差。本次研究中对于孕产妇甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进和甲状腺炎的研究结果可能暗示了遗传性甲状腺自身免疫在甲状腺癌发展中的作用。研究表明，患有自身免疫性甲状腺疾病（例如桥本氏甲状腺炎和格式病）的患者患甲状腺癌的风险增加。这种增加的风险在良性甲状腺疾病诊断后会持续数年，并且在局部和远端甲状腺癌中也观察到了这种增加的风险。

研究结论

研究人员认为，本次研究结果支持子宫内暴露（尤其是与孕妇甲状腺疾病相关的暴露）与后代罹患甲状腺癌的风险增加之间的联系。未来的研究应探讨这些发现是否归因于怀孕期间接受的治疗、胎儿碘缺乏症、对甲状腺疾病（包括自身免疫性疾病）的共同遗传易感性等其他因素。

参考文献

Kitahara, C., Slettebø Daltveit, D., Ekbom, A., Engeland, A., Gissler, M., & Glimelius, I. et al. (2020). Maternal health, in-utero, and perinatal exposures and risk of thyroid cancer in offspring: a Nordic population-based nested case-control study. The Lancet Diabetes & Endocrinology. https://doi.org/10.1016/s2213-8587(20)30399-5

责任编辑：Queenie
排版编辑：Queenie

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