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大咖谈 | 张东生教授：RAS野生型结直肠癌的维持治疗策略

2020年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在全世界范围内，结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，转移性结直肠癌亦成为临床诊疗中的难点和重点。结直肠癌较高的疾病负担和晚期患者较差的预后突显了对于拓展新疗法的重大需求。2019年，西妥昔单抗已在中国获批与化疗联合用于RAS野生型转移性结直肠癌。鉴于西妥昔单抗的低毒特点，其在RAS野生型转移性结直肠癌患者的维持治疗中有何探索？【肿瘤资讯】特别邀请中山大学肿瘤防治中心的张东生教授就RAS野生型转移性结直肠癌维持治疗策略进行分享。

张东生

主任医师，主诊教授，博士研究生导师

中山大学肿瘤医院内科五区区长，I期病房II区区长（兼）

中山大学医学博士（M.D., Ph.D.）

香港中文大学 Research fellow

美国梅奥医院胃肠及癌症中心访问学者

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委

广东省临床医学会免疫治疗专委会副主任委员

广州市支持与康复专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会生物治疗专业委员会常委

广东省医学会临床肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员

广东省抗癌协会靶向与个体化专业委员会委员

CSWOG结直肠癌委员会委员

优化转移性结直肠癌的一线治疗仍是当前研究重点

张东生教授：结直肠癌的全球发病率非常高，在我国其男性和女性发病率均排名前三，严重影响着人民群众的身体健康。据2015年中国恶性肿瘤流行情况分析数据显示，我国结直肠癌新发病例38.8万例，死亡18.7万例。在欧美国家，近年来结直肠癌发病率呈下降趋势，但在亚洲地区仍处于上升趋势。在我国，结直肠癌的防控形势仍然非常严峻。很多结直肠癌患者初诊时就已是晚期，加之手术后复发的患者，总体上晚期患者占据所有结直肠癌患者近一半的比例。因而，晚期结直肠癌患者的治疗已经成为非常重大的课题。目前，晚期结直肠癌的一线标准治疗仍以化疗联合靶向治疗为主。化疗方案是以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的联合方案；靶向治疗包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗。如何优化转移性结直肠癌的一线治疗，仍是当前和未来的研究重点。

RAS野生型转移性结直肠癌的最佳维持治疗仍需积极探索

张东生教授：结直肠癌的维持治疗已经成为一个公认的治疗模式，可有效改善患者的无进展生存（PFS），提高患者生活质量，从而增强患者抗肿瘤的信心。作为巩固治疗，承担维持治疗的药物一定要毒性比较小，对患者生活质量影响不大，治疗费用不能太高，同时还需使用方便。而西妥昔单抗就其药物特点来看，很好地满足了上述要求，即使用方便，毒性可耐受，并且进入医保后花费能为患者所接受，更关键的是其维持治疗有效。

国内外相关研究也对其进行了探索与验证。在国际上，MACRO2的Ⅱ期研究证实了西妥昔单抗单药维持治疗的有效性。MACRO2 TTD研究显示，在接受 mFOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）联合西妥昔单抗（8个周期）作为一线诱导治疗的 KRAS 野生型转移性结直肠癌患者中，西妥昔单抗单药维持治疗9个月的无进展率非劣效于 mFOLFOX 联合西妥昔单抗（60% vs 72%，P <0.1），PFS（9 个月vs 10 个月，HR = 1.19）和总生存时间（OS）（23 个月vs 27 个月，HR = 1.24）相似，且安全性相似。在 COIN-B 研究中，169 例 KRAS 野生型转移性结直肠癌患者入组接受 12 周 mFOLFOX 联合西妥昔单抗治疗，然后随机分为观察组（无西妥昔单抗治疗）和西妥昔单抗维持组。西妥昔单抗维持治疗组 10 个月时主要终点无失败生存率（FFS）为 52%，而观察组为 50%。西妥昔单抗维持组和观察组的中位 FFS 分别为 14.3 个月（95% CI：10.7~20.4个月）和 12.2 个月（95% CI：8.8~15.6个月），中位 OS 分别为 22.2 个月（18.4~28.9个月）和 16.8 个月（14.5~22.6个月）。两项研究初步证实西妥昔单抗可以作为KRAS野生型转移性结直肠癌患者的维持治疗可选方案。

在国内，中国学者也进行了西妥昔单抗维持治疗的相关探索。例如，在福建医科大学附属协和医院的单中心探索性研究中，使用西妥昔单抗联合FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）一线治疗有效后，沿用西妥昔单抗联合伊立替康维持并逐渐过渡到西妥昔单抗单药维持治疗，结果显示西妥昔单抗为主的维持治疗可有效延长无治疗失败生存时间且安全性、耐受性良好，并且在西妥昔单抗单药维持进展后经再引入一线联合治疗方案可使患者再次获益。而武汉同济医院的另一项Ⅱ期前瞻性临床试验证实，减量的卡培他滨联合西妥昔单抗获得了良好的临床结局，维持期中位PFS为7.2 个月，总体PFS 为12.7个月，中位OS为 27.4个月，且不良事件可耐受。卡培他滨与西妥昔单抗的联合治疗在国际上比较少，这也是国内第一次有意义的尝试，为后续开展相关研究做了一些前期铺垫工作。

到目前为止，西妥昔单抗在RAS野生型晚期结直肠癌还缺乏大规模的随机对照研究。我们中心的徐瑞华院长目前正联合国内15家中心开展RAS野生型晚期结直肠癌一线治疗研究，患者在经过FOLFOX联合西妥昔单抗诱导治疗9个疗程后得到疾病控制，随机进入西妥昔单抗联合卡培他滨联合治疗组或西妥昔单抗单药维持组。该研究已在中山大学肿瘤防治中心启动，目前已经入组了数例患者，未来将有14家中心启动，计划在一年半时间内入组，入组3年后完成统计随访。

合理布局，延长生存是终极目标

张东生教授：对于晚期结直肠癌的治疗，在世界范围内药品不多的情况下，我们希望可以通过排兵布阵，将药物合理搭配以巧妙安排治疗方案，从而使晚期患者仍然能够获得较好的生存，特别是对于RAS野生型晚期结直肠癌，其预后相对较好，生存时间也相对较长，我们更加需要通过治疗方案的调整以满足患者延长生存的需求。众所周知，在维持治疗上，传统药物为卡培他滨，疗效有限，我们期待通过新尝试使其能够担负起维持治疗的重任，而西妥昔单抗鉴于其自身特点，有可能担负这样的角色，而对其的探索我们认为是非常有价值并且也非常意义！

往期回顾

肠研说｜减量的卡培他滨联合西妥昔单抗在RAS野生型转移性结直肠癌维持治疗的疗效：一项Ⅱ期临床研究

RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌患者的维持治疗：西妥昔单抗联合伊立替康的单中心探索

责任编辑：Linda
排版编辑：Hannah

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