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CSCO 2020|路漫漫其修远兮：Bintrafusp alfa(M7824)在NSCLC免疫治疗中的探索

2020年09月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双特异性抗体免疫治疗在NSCLC治疗中的作用

免疫治疗在肿瘤治疗中已经奠定了其地位，尤其在肺癌的治疗中，免疫治疗更是交出了漂亮的答卷。免疫治疗药物在单药，联合化疗，放疗后的巩固治疗模式中都有着应用。但是因为PD-1/PD-L1 单抗在单药使用时的ORR不高，或是需要筛选PD-L1表达人群，现在PD-1/PD-L1单抗基本上都需要联合化疗或是放疗的方法使用，而这样的联合又可能带来毒性的增加和患者依从性降低，同时也还存在患者对于治疗没有应答。那么除了通过增加联合药物的方法外，还有什么方法可以使得免疫治疗更有效，更安全呢？由此开始了二代“PD-1/PD-L1”通路单抗的开发，总体优化思路是通过增加另外一个抗肿瘤靶点，从而实现一个药物作用于2个靶点，以达到前述的目的。

Bintrafusp alfa(M7824)就是基于上述目的研发的双特异性抗体，同时靶向两个免疫抑制途径，TGF-β和抗程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)，它们通常被癌细胞用于逃避免疫系统。PD-1/PD-L1通路现在已经有了很多的研究，此处就不再赘述了。TGF-β是一种有效的抑制免疫的细胞因子，对多数免疫细胞(树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、CD4 +、CD8 +细胞)有作用^1,2。TGF- β也刺激免疫抑制调节性T（Treg）细胞的分化¹。TGF-β通过下调五个细胞毒性基因(穿孔素、颗粒酶A/B、Fas配体和干扰素)来调节CTL的杀伤作用³。TGF-β在TME中的信号传导与不良预后有关。TME中的细胞分泌的TGF- β可以抑制免疫反应从而导致肿瘤进展（图1）。

图1 TGF-β信号传导和肿瘤微环境。 TGF-β由肿瘤细胞和间质细胞（包括肿瘤相关成纤维细胞CAF）分泌。 TGF-β可以通过激活CAF，造成免疫抑制并促进血管生成⁴

Bintrafusp alfa（M7824）结构和作用机制

Bintrafusp alfa(M7824)由Merck开发，是一种双特异性抗体，分别靶向PD-L1/TGF-β，由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体Ⅱ型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β的水平（图2）。

图2 Bintrafusp alfa（M7824）的结构和MOA Refer ^5，6

Bintrafusp alfa(M7824)NSCLC有关的临床研究

迄今为止，在Ⅰ期研究中，已经有近700例患者接受了M7824的治疗，涉及10多种肿瘤类型。正在进行的Ⅰ期研究的令人鼓舞的数据表明，M7824在多种类型的难以治疗的癌症（包括晚期NSCLC，与人乳头瘤病毒相关的癌症，胆道癌[BTC]和胃癌）中的潜在安全性和临床抗肿瘤活性。此外，在临床前研究中，与单独使用抗PD-L1单抗或同时使用抗PD-L1和TGF-β单抗相比，M7824具有更强的抗肿瘤活性。

在此次2020年CSCO学术年会上，Bintrafusp alfa有3个研究的报道，分别是作为Oral 的“Bintrafusp alfa作为二线治疗NSCLC的2年长时间随访的结果(NCT02517398)”、“Bintrafusp alfa联合化疗治疗Ⅳ期NSCLC 1b/2 开放标签研究”，作为e-Poster的“Bintrafusp alfa在不可切除NSCLC中多中心，双盲随机对照研究”。

NCT02517398是一项Ⅰ期、开放标签的研究，研究入组晚期NSCLC患者，无论PD-L1表达，先前未接受过免疫治疗的患者至少一线接受标准治疗进展后，接受Bintrafusp alfa单药500mg(n=40)或是1200mg(n=40)，每2周一次，直到疾病进展、不可耐受毒性或是撤回知情。入组的80名患者中，21.3%为接受过二线治疗患者，72.5%的患者为PD-L1表达患者,其中56.3%(n=45)PD-L1低表达(≥1%<80%)，16.3%的患者为PD-L1高表达(≥80%)。在总体人群中，mOS为13.6m，18个月OS率为40.6%，24个月OS率为34.6%。在1200mg组，中位OS为17.1m，18个月OS率为49.7%，24个月OS率为39.7%（图3）。其他研究结果见表1。研究中最常见的TRAEs为瘙痒(21.3%)，斑丘疹(18.8%)，纳差(12.5%)，无力(11.3%)，皮症(10.0%)。3级TRAEs发生率为28.8%，4级TRAEs为2.5% 。

图3 NCT02517398 总体人群和1200mg组OS 结果

表1 研究结果

NCT03840915是一项在Ⅳ期NSCLC中探索Bintrafusp alfa联合化疗的1b/2期研究（图4）。帕博利珠单抗联合化疗和阿替利珠单抗联合贝伐单抗联合化疗已被批准用于晚期NSCLC患者的一线治疗，无论PD-L1表达如何。然而，对于可能对免疫检查点治疗无反应的患者人群，仍然存在大量未满足的需求。这项研究（NCT03840915）评估Bintrafusp alfa与CT结合治疗IV期NSCLC患者的安全性和有效性。研究分为4个队列，所有患者将每三周（第3周）静脉内静脉注射Bintrafusp alfa 2400 mg，顺铂或卡铂+培美曲塞（组A），卡铂+白蛋白紫杉醇或紫杉醇（组B），顺铂或卡铂+吉西他滨（组C），或多西他赛（D组）Q3W进行4个周期，然后维持Bintrafusp alfa维持治疗（单一疗法或与培美曲塞[A组]联合使用）最多31个周期，直到疾病进展，不可接受的毒性或死亡。计划招募的患者为64名患者（在安全阶段的4个队列中有32例患者，在扩展阶段的A队列中另外有32例患者）。研究主要终点是Bintrafusp alfa联合化疗的安全性。

图4 NCT03840915研究设计

NCT03840902是一项全球性，多中心，双盲，随机对照研究（图5），入组Ⅲ期局部晚期、不可切除的NSCLC。患者随机接受每2周（Q2W）的Bintrafusp alfa 1200 mg I.V用cCRT疗程6周，然后接受Bintrafusp alfa 1200 mg I.V Q2W（A组）或安慰剂和cCRT6周，然后接受durvalumab 10 mg / kg I.V Q2W （B组），直到确认疾病进展，不可接受的毒性或治疗≤1年。主要终点是无进展生存期。次要终点包括总体生存期，安全性，肺功能评估，客观反应，反应持续时间，药代动力学和免疫原性。该2期临床试验于2019年4月2日启动，第一位患者于2019年4月入选。目标纳入：350位患者。

图5 NCT03840902研究设计

在中国Bintrafusp alfa一共正在进行的有5个研究（表2），其中也包括上述的NCT03840902。这5个研究的瘤种包括NSCLC，宫颈癌，胆管癌。我们希望早日可以Bintrafusp alfa在这些研究中的数据，造福中国患者。

表2 正在中国进行的研究

参考文献

1.Chen W, Ten Dijke P. Immunoregulation by members of the TGFβ superfamily. Nat Rev Immunol. 2016 Nov 25;16(12):723-740. doi: 10.1038/nri.2016.112. PMID: 27885276.

2.Batlle E, Massagué J. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):924-940. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.024. PMID: 30995507; PMCID: PMC7507121.

3.Thomas DA, Massagué J. TGF-beta directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance. Cancer Cell. 2005 Nov;8(5):369-80. doi: 10.1016/j.ccr.2005.10.012. PMID: 16286245.

4.Huynh LK, Hipolito CJ, Ten Dijke P. A Perspective on the Development of TGF-β Inhibitors for Cancer Treatment. Biomolecules. 2019 Nov 17;9(11):743. doi: 10.3390/biom9110743. PMID: 31744193; PMCID: PMC6921009.

5.https://www.merckgroup.com/en/news/m7824-2019-02-05.html

6.Byoung Chul Cho et al 2020 ASCO abs 9558

责任编辑：Zack
排版编辑：Hannah