结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，具有非常显著的地域性分布差异，中国尤为高发。作为国内首个全人源全长，IgG4亚型抗PD-L1单克隆抗体药物，舒格利单抗（CS1001）在复发难治性ENKTL的II期临床试验初步结果中显示出很有前景的疗效和安全性。2020年CSCO会议淋巴瘤专场期间，来自中山大学附属肿瘤医院的黄慧强教授报道了舒格利单抗治疗复发／难治性ENKTL的II期临床试验更新结果。【肿瘤资讯】特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授结合最新数据对舒格利单抗的疗效及安全性、未来应用前景进行了解读，详情如下。
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟主席
中华医学会血液学分会前任副主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会肿瘤分会副会长
CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席
1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。
中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
ENKTL：高侵袭性，中国高发，复发难治患者预后差
马军教授：淋巴瘤是一种可治愈但分类非常复杂的血液系统肿瘤，2018年WHO淋巴瘤分类中淋巴瘤有100多个亚型，每个亚型都有所不同，异质性非常强。欧美国家B细胞淋巴瘤较多，诸如慢性淋巴细胞白血病等惰性淋巴瘤发病率较高，超过中国的一半，而ENKTL在中国高发，可以说是中国所特有的淋巴瘤亚型。
目前ENKTL的发病原因尚未完全明确，可能与病毒感染、环境、遗传、人种等因素有关，而且在中国尤其南方地区的发病率更高。复发难治性ENKTL是淋巴瘤所有亚型中非常险恶的一种亚型，到现在为止尚未形成统一的金标准方案，生存期短于3个月。
黄慧强教授：ENKTL是一种侵袭性较高的淋巴瘤，其发病与EB病毒感染（EBV）有关，在国外较少见，中国尤为高发，在所有淋巴瘤中约占6%，这种淋巴瘤90%左右来源于NK细胞，10%左右来源于细胞毒性T淋巴细胞。我们知道， EBV感染可以提高肿瘤PD-L1的表达，诱导免疫耐受，导致疗效较差，利于肿瘤生长。
ENKTL的临床表现千变万化，大部分患者原发部位是鼻或面部中线等上呼吸道部位，但实际上在皮肤、肠道甚至睾丸等部位，也都可以出现病灶。治疗方面，早期主要是应用放疗，晚期主要是应用化疗，但晚期患者疗效并不理想，且持续时间较短，这也是临床目前面临的一个挑战。
舒格利单抗（CS1001）的“完美结构”为其临床应用奠定基础
黄慧强教授：对于ENKTL的治疗，传统治疗存在不足，亟需新的治疗方法，如靶向治疗、免疫治疗等。PD-1单抗的疗效已经被证实，但同时也存在毒性耐受和疗效维持时间短等问题。基于此，我们探索了PD-L1单抗在ENKTL中的疗效。
基石公司的舒格利单抗是由OMT转基因大鼠平台开发的国内首个全长全人源PD-L1靶向免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体。基础研究显示，舒格利单抗保留抗体依赖的细胞吞噬效应(ADCP)，这也是其发挥强大抗肿瘤作用的潜在机制。舒格利单抗没有ADCC/CDC效应，并且免疫原性较弱。目前舒格利单抗在多个I-III期临床试验及超过1000患者中展示了较之于PD-单抗更好的安全性和有效性。
马军教授：舒格利单抗是一个全长全人源PD-L1单克隆抗体，最接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单抗，保留了ADCP，可以介导巨噬细胞直接杀伤淋巴瘤细胞。另外，舒格利单抗没有ADCC/CDC效应，可以结合潜在的位点，使更多淋巴瘤细胞凋亡。总之，在结构方面，舒格利单抗拥有非常高效的“完美结构”，尤其是对EBV感染相关的ENKTL具有更好的疗效。
目前国内外正在开展关于舒格利单抗的多项I-III期临床试验，超过1000例患者证实了其具有良好的安全性。作为临床医生，我们看待一个药物，既要看疗效，也要看安全性，如果疗效好、安全性也好，那么这个药物就比较“十全十美”了。我们期待舒格利单抗的临床试验结束，期待舒格利单抗上市后的真实世界研究，期待舒格利单抗能为ENKTL治疗带来突破性的贡献。
疗效与安全性并举，舒格利单抗为复发难治性ENKTL带来治疗新突破
黄慧强教授：本次CSCO大会期间，我报道了关于舒格利单抗治疗复发难治性ENKTL患者 的最新结果。数据截止日期为2020年7月1号。43例患者入组并接受治疗，其中38例患者接受了疗效终点评价。客观缓解率（ORR）将近45%，完全缓解率（CR）也很高，将近32%，这是非常高的水平；中位缓解持续时间（DoR） 达到16.8个月，中位总生存期 (mOS)为19.7个月，1年总生存（OS）率为55.5%，甚至有患者用完4个疗程的舒格利单抗单药治疗就达到CR，而且有相当多的患者维持超过了0.5年甚至1年。众所周知，ENKTL患者一旦治疗无效，其中位OS仅有2～3个月，而舒格利单抗在研究中所表现出来的疗效与之产生了强烈对比。
另外，舒格利单抗在该研究中也表现出相当不错的安全性。最常见的相关不良事件为发热，但这可能与ENKTL疾病本身有关；只有14.0%的患者发生3级以上与研究药物相关的不良事件，免疫相关不良事件多数为1级，未发生不良反应所致的剂量减低或停止治疗，也未发生治疗相关性死亡。
马军教授：除了对实体瘤如肺癌有效之外，舒格利单抗对ENKTL表现出突破性的疗效，因为截至目前在ENKTL治疗方面的相关研究尚未得到阳性结果。虽然该2期研究尚未完成，但结合本次CSCO会议上黄教授报道的中期数据，我们看出舒格利单抗在复发／难治ENKTL患者中具有很好的疗效。复发／难治性ENKTL患者的生存预后通常很差，新药治疗后为6.8个月，而舒格利单抗1年OS率达到55.5%，疗效明显提升。
CR率越高，预示着患者可能达到更长生存
黄慧强教授：有效率、CR率在疗效评价中都是很重要的，而对于淋巴瘤而言，CR率具有更为特殊的意义，CR率意味着淋巴瘤患者可能具有更长的无进展生存（PFS）和更长的OS，因此建议未来淋巴瘤的临床研究中将CR率作为评价疗效的关键指标。有研究提示，自体移植前获得CR可以改善预后。CR后进行自体移植的2年总生存（OS）率可达80%，而获得部分缓解（PR）后的2年OS仅为40%，未缓解状态下的数据只有20% ，这就意味着高CR率的患者具有更长的生存。比如舒格利单抗的CR率达到32%，那么如果作为桥接药物，对未来后续的影响非常重要。因此，我认为在将来开展的注册临床研究中，考虑以CR作为独立研究终点。
近期，我们与FDA就舒格利单抗在复发／难治性 ENKTL 适应证的研发策略进行了沟通。FDA十分认可我们对于该项十分罕见疾病适应证的新药研发工作，FDA 充分肯定了CS1001在关键性临床试验中目前展现的有效性及安全性数据，特别是较高的CR率具有重要临床意义，我们也很受鼓舞。
舒格利单抗应用前景展望：多瘤种探索，力求带来更多治疗突破
马军教授：舒格利单抗是国内较早开展淋巴瘤临床研究的PD-L1单抗药物之一，是首个在复发难治性的ENKTL研究的PD-L1单抗。早在2018年，我就知道这个药物，并且一直期待它的早日上市。但由于复发难治性ENKTL这个疾病比较少见，患者入组比较困难。在2019年12月份的美国血液学会年会上，研究PI黄慧强教授报道了II期临床研究中疗效可评价的30例患者的数据，舒格利单抗治疗后的CR率将近33%，这一数据非常突出，因为到现在为止全球范围内ENKTL的CR率不足10%，而且ORR可以达到43.3%，1年OS率可以达到72.4%，而且现在有患者保持了1年以上的无病生存。我认为，随着研究的进一步深入开展，如果仍能达到这样的疗效，那么舒格利单抗将有可能成为治疗复发难治甚至初治ENKTL的突破性药物，我们期待这个药物能够尽快上市，尽快应用到临床中为ENKTL患者带来获益、带来更长期的生存。
黄慧强教授：目前，舒格利单抗已在中国完成I期临床研究剂量爬坡，大量数据证实其在多个适应证中均表现出良好的抗肿瘤活性和耐受性。
今年8月31日，FDA通过了PD-L1抗体舒格利单抗单药治疗R/R ENKTL的试验性新药(IND)申请，并取得了开展研究的许可函，这是非常重要的节点，意味着正在中国国内开展的CS1001-201研究将扩展至美国。
鉴于舒格利单抗表现出来的疗效及安全性，我们相信后续舒格利单抗与其他药物联合应用的疗效将会更加出彩。另外，舒格利单抗联合化疗在食道癌中也展现出相当高的有效率，而且有效维持时间较长，同时安全性很好。总之，舒格利单抗是一个值得我们期待的新药。
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